Акушерство и гинекология -Роль клеточных факторов в прогрессии рака шейки матки

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных опухолейу женщин, в мире ежегодно регистрируется около 500000 новых случаеви более 300000 смертей. Однако, благодаря успехам, достигнутым запоследние 15-20 лет в изучении этиологии и патогенеза этого заболевания,наметились реальные подходы к сокращению заболеваемости и смертности.

Прежде всего, это связано с установлением этиологической роливирусов папиллом (HPV) в возникновении рака шейки матки и возможностьюсоздания специфических вакцин. Группа вирусов папиллом высокогориска включает в первую очередь HPV 16 и HPV 18 типы, которыеассоциированы не только с раком шейки матки и другими аногенитальнымиопухолями, но обнаружены также в 20% случаев рака носоглотки.Накоплено большое количество данных, свидетельствующих о ролиHPV в индукции рака шейки матки. Это персистенция ДНК HPV в дисплазияхи в тканях карцином, интеграция и экспрессия вирусного геномав клетках эпителия, трансформирующее действие вирусных онкогеновв экспериментах in vitro.

Структура и функции продуктов вирусных онкогенов Е6 и Е7 хорошоизучены. Наиболее важным является взаимодействие Е6 с белком р53с последующей его деградацией. Это оказывает воздействие, аналогичноепо эффекту соматическим мутациям р53: вызывает нарушение контроляза прохождением клеточного цикла и сбои в системе репарации ДНК,что способствует дестабилизации генома. Е6 также подавляет апоптоз,выработку интерферона, активирует клеточную теломеразу и др. Ключевымдля Е7 является взаимодействие с продуктом гена-супрессора RBи высвобождение транскрипционного фактора Е2F, регулирующего клеточнуюпролиферацию. Кроме того, Е7 вызывает активацию циклинов Е и А,инактивирует ингибиторы циклин-зависимых киназ, способствует дестабилизациихромосом и усиливает мутагенное действие химических канцерогенов.Однако, несмотря на то, что эффективность иммортализации повышаетсяпри кооперативном действии Е6 и Е7, экспрессия вирусных онкобелковнеобходима, но не достаточна для иммортализации нормальных клетокили их последующей малигнизации.

С этим согласуются данные эпидемиологических и морфологическихнаблюдений. Длительный латентный период инфекции, продолжающийсяобычно 10-20 лет, тот факт, что лишь у небольшого числа инфицированныхженщин латентная инфекция приводит к развитию рака, мультифокальностьдисплазий и моноклональность опухолей, содержащих интегрированныевирусные последовательности, указывают на то, что инфекция вирусомпапиллом запускает многостадийный процесс, который в значительнойстепени контролируется различными клеточными факторами.

По-видимому, существенная роль в регуляции функций вирусных онкогенови прогрессии заболевания принадлежит вторичным генетическим изменениям.Функционирование вирусных онкобелков вызывает дестабилизацию хромосом,что может быть причиной активации онкогенов или инактивации генов-супрессоров.Исследование роли онкогенов в патогенезе рака шейки матки не выявилопринципиальных изменений в экспрессии большинства из них, за исключениемc-myc, с-fos и EGFR, причем экспрессия EGFR на ранних стадияхуказывает на плохой прогноз.

Анализ специфических хромосомных нарушений на предмет выявлениярайонов локализации потенциальных генов-супрессоров, инактивируемыхв ходе опухолевой прогрессии, проводился цитогенетическими методами(FISH) или путем анализа потери гетерозиготности (LOH). АллелотипированиеДНК выявило высокий процент аллельных потерь на хромосомах 3,4, 5, 6, 11 и 18. Интересно, что локусы, в которых располагаютсягены-супрессоры TP53 (17p) и RB (13p), не отличаются высокой частотойделеций. На хромосоме 3 имеются множественные аллельные потерив локусах 3р14.2, 3р21.3, 3р24 и 3р25-26, причем на 3р14.2 локализованген FHIT, который также делецирован в опухолях почек, легких,молочной железы, однако не является истинным супрессором. Особыйинтерес представляет анализ хромосомы 6р, на которой располагаютсягены основного комплекса гистосовместимости: потеря гетерозиготностив зоне расположения генов HLA I класса и TNF (6р22-21.3) обнаруженав 50% опухолей. Однако комплексное исследование генотипа и фенотипаHLA I класса показало, что те или иные изменения структуры и нарушенияэкспрессии имеют до 90% опухолей. Эти нарушения, по-видимому,играют решающую роль в способности опухолевых клеток избежатьиммунного ответа.

Мы обнаружили также частые аллельные делеции в локусе 6q16-21,где, как предполагают, находятся ген-супрессор и ген, индуцирующийсенесценцию. Важность тех или иных генетических нарушений можнооценить по корреляции с клиническими стадиями заболевания. Нарушенияв локусах 3р14.2 и 6р21.3 появляются на стадии дисплазий, тогдакак потеря гетерозиготности в локусах 6q16-21и 11q22-23 коррелируетс появлением метастазов. Таким образом, имеются основания предполагать,что в указанных локусах располагаются потенциальные гены-супрессоры,которые предстоит идентифицировать.

Наряду с "внутренним сигнальным каскадом регуляции",важная роль в регуляции транскрипции вирусной ДНК принадлежитцитокинам. Установлено, что ретиноевая кислота более эффективноподавляет HPV транскрипцию в иммортализованных клетках по сравнениюсо злокачественными (иммортализации, скорее всего, соответствуетклиническая стадия легкой дисплазии). То же наблюдается и в отношениирегуляции рецептора ретиноевой кислоты RAR b. Однако, в сочетаниис интерфероном a ретиноевая кислота используется для лечения плоскоклеточногорака шейки матки. Интерфероны b и g эффективны в обоих типах клеток,тогда как активность интерферона a варьирует в различных культурахклеток. TGF-b эффективно подавляет транскрипцию вирусных геновна стадии иммортализации, но не в опухолях. Аналогичным действиемобладают TGF-a, интерлейкин-1 и лейкорегулин. Как оказалось, TGF-aвлияет на состав транскрипционного фактора АР-1, взаимодействующегос промотором HPV. В иммортализованных клетках AP-1 состоит изгомодимера с-jun/c-jun, а обработка TGF-a приводит к сдвигу собразованием гетеродимера с-jun/fra I и подавлению транскрипцииHPV. Cуперэкспрессия c-fos в иммортализованных клетках вызываетобразование гетеродимера с-jun/с-fos и малигнизацию соответствующихклонов.

Таким образом, роль клеточных факторов на разных этапах HPV-индуцированногоканцерогенеза становится более очевидной.

Список литературы:

1. Kиселев Ф.Л. Биохимия, 65, 79-91(2000).

2. Lazo PA., Br J Cancer, 80, 2008-2018 (1999).

3. Zur Hausen H., J Natl Cancer Inst., 92, 690-698 (2000).