Онкология-

Б.П.Копнин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru
01 0203 0405 0607
Введение

Ключевую роль в возникновении важнейших свойств неопластическойклетки играют нарушения функции протоонкогенов, опухолевых супрессорови так называемых мутаторных генов. Термином опухолевые супрессоры(другие названия - антионкогены, рецессивные опухолевые гены)принято обозначать гены, инактивация функции которых ведет к возникновениюи/или прогрессии новообразований. И, наоборот, восстановлениеэкспрессии некоторых из таких генов в опухолевых клетках можетподавить их дальнейшее размножение. Мутаторными называют гены,нарушения функции которых тем или иным способом увеличивает темпвозникновения мутаций и/или других генетических изменений. Следуетзаметить, что многие из опухолевых супрессоров являются одновременнои мутаторными генами. Инактивация таких генов столь сильно увеличиваетвероятность появления различных онкогенных мутаций, что образованиеопухоли становится лишь делом времени. Действительно, врожденныемутации даже в одном из аллелей некоторых из опухолевых супрессоров/мутаторныхгенов делает очень вероятным возникновение в молодом возрастеопределенных форм новообразований: сарком, лейкозов, опухолеймозга или раков молочной железы (синдром Ли-Фраумени) - при мутацияхр53- раков молочной железы и яичников - при мутациях генов BRCA1и BRCA2- и т.д. (см. Табл. 1).

Ген



Хромо;
сомная локали;
зация



Новообразования*

Функция белка

p5317p13Синдром Ли-Фраумени (разделII.3.3.1) и большинство форм спорадических опухолей Регуляция клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК- поддержание целостности генома
INK4a**9p21Наследственная меланома имногие спорадические опухоли Ингибирование Cdk4 (p16INK4a), активация р53 (p14ARF)
Rb13q14Наследственная ретинобластома и остеосаркома- многие формы спорадических опухолей Контролирует вход в S-фазуи дифференцировку клеток
TbR-II3p22Наследственный и спорадический рак толстой кишки Рецептор второго типа для TGF-
SMAD2,
SMAD 3		18q21
15q21-22		Рак толстой кишки, легкого, поджелудочной железы Передают сигнал от активирован-ных рецепторов TGF- к Smad4
SMAD4/
DPC4		18q21Ювенильный гамартоматозный полипоз желудка и кишечника- различные формы спорадических опухолей Транскрипционный фактор, опосредует действие TGF-
СDH1
(Е-кадгерин)		16q24Наследственный рак желудка и многие формы спорадические опухоли Участвует в межклеточных взаимодействиях, регулирует активность -катенина
APC5q21Наследственный аденоматозный полипоз и спорадические опухоли толстой кишки Регулирует стабильность и транскрипционную активность -катенина
AXIN16p13.3Гепатоцеллюлярный рак, опухоли толстой кишки -
VHL3р25-26Синдром фон Хиппеля-Линдау (раздел II.3.8)- светлоклеточная карцинома почки Подавляет экспрессию гена VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) и других генов, активируемых при гипоксии
WT111p13наследственная нефробластома (опухоль Вилмса) Регуляция урогенитальной дифференцировки
PTEN/
MMAC1		10q23.3Болезнь Коудена, (раздел II.5.5), многие спорадические опухоли Стимуляция апоптоза, ингибирование входа в S-фазу клеточного цикла
NF1
(нейро;
фибромин)		17q11.2Нейрофиброматоз 1-го типа Переводит гены ras из активной в неактивную форму
NF2
(мерлин)		22q11.1Нейрофиброматоз 2-го типа- менингиома, мезотелиома и др. опухоли Осуществляет связь мембраны с цитоскелетом, обеспечивает контактное торможение деления
ATM11q23.1Атаксия-телеэктазия (разд.II.3.11) спорадические лимфолейкозы При повреждениях ДНК активи-рует р53, NBS1, BRCA1/2 и др.
NBS18q21Ниймегенский синдром (разд.II.3.11), спорадические лимфолейкозы При повреждениях ДНК активирует CHK2, BRCA1 и др.
CHK222qВариант синдрома Ли-Фраумени При повреждениях ДНК активирует р53 и BRCA1
BRCA117q21Наследственные опухоли молочной железы и яичников Модулирует активность многих факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК
BRCA213q12Наследственные опухоли молочной железы и яичников Модулирует транскрипцию генов, участвует в репарации ДНК
MSH2,
MSH6,
MLH1,
PMS2		2p-162
p15-163
p21.37
p22		Неполипозный рак толстой кишки и яичников- многие спорадические опухоли Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)
*Подчеркнуты наследственные формы заболеваний, возникающие при мутациях в половых клетках.** Ген INK4a кодирует два белка: p16INK4a и p14ARF (Alternative Reading Frame) - продукт альтернативной рамки считывания. Делеции и многие точечные мутации в гене INK4a вызывают одновременную инактивацию супрессорных активностей обоих этих белков.Доказательством причинной роли таких мутаций в канцерогенезе являются результаты экспериментов по созданию линий трансгенных мышей, во всех клетках которых инактивированы ("нокаутированы") один или оба аллеля какого-либо из опухолевых супрессоров или мутаторных генов. Если такие изменения не вызывают внутриутробную гибель, то у рождающихся животных возникает сильная предрасположенность к развитию определенных новообразований. Так, мыши с инактивированным р53 характеризуются почти 100%-ной вероятностью развития в молодом возрасте новообразований, спектр которых сходен с наблюдаемым при синдроме Ли-Фраумени.Геном человека содержит по меньшей мере несколько десятков опухолевых супрессоров и мутаторных генов. Более 30 из них уже идентифицированы, для многих известны выполняемые в клетке функции (см. Табл. 1). Кроме того, выявлено еще несколько десятков участков хромосом, потери которых обнаруживаются во многих случаях какой-то определенной формы опухолей или в различных новообразованиях, что указывает на возможную локализацию в них потенциальных опухолевых супрессоров. Ниже будут рассмотрены основные сведения о функциях известных опухолевых супрессоров/мутаторных генах и возможных механизмах возникновения новообразований при их нарушениях.

Похожее