Онкология-

Б.П.Копнин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. Опухолевый супрессор VHL регулирует реакцию на гипоксию и ингибируетангиогенез

Наследование инактивированного аллеля гена VHL вызывает предрасположениек развитию синдрома фон Хиппеля-Линдау. Эта болезнь характеризуетсявозникновением опухолей различной локализации - гемангиобластомцентральной нервной системы, ангиом сетчатки, феохромоцитом, карциномпочки, рака поджелудочной железы и др. Инактивация гена VHL характернаи для ряда форм ненаследственных опухолей. Так, мутации и/илигиперметилирование обоих аллелей гена VHL наблюдаются примернов 80% светлоклеточных раков почки.

Белковый продукт гена VHL, состоит из 213 аминокислотных остаткови образует комплекс с рядом белков (включает элонгины A, B, С,куллин, Rbx-1), обладающий активностями E3-убиквитин-лигазы. Специфическоймишенью этого комплекса является транскрипционный фактор HIF-1,гены-мишени которого обеспечивают адаптацию к гипоксии и стимуляциюангиогенеза. В присутствии кислорода VHL связывает гидроксилированныепролины a-субъединицы HIF-1, что вызывает убиквитинизацию и деградациюHIF-1. При гипоксии HIF-1 не гидроксилируется и не связываетсяс VHL. В результате содержание HIF-1 в клетке увеличивается, чтоведет к повышению транскрипции его генов-мишеней, кодирующих VEGF,эритропоэтин, транспортеры глюкозы, гликолитические энзимы, TGF-aи др. В клетках с инактивированным VHL наблюдается перманентноеповышение экспрессии этих генов, что вызывает понижение их чувствительностик гипоксии и секрецию ими ангиогенных факторов (VEGF и др.). Последнееи объясняет, по-видимому, образование гемангиом и сильную васкуляризациюдругих VHL-ассоциированных опухолей, в частности светлоклеточныхраков почки.

3.9. NF1/нейрофибромин и NF2/мерлин - гены нейрофиброматоза

Опухолевый супрессор NF1 кодирует белок нейрофибромин, состоящийиз 2818 аминокислот. В клетках, происходящих из нервного гребня,он регулирует активность онкобелков семейства Ras, осуществляяперевод их функционально-активных ГТФ-связанных форм в неактивныеГДФ-связанные. Врожденные инактивирующие мутации в одном из аллелейгена NF1 (как правило, эти мутации прекращают синтез белка) вызываютразвитие нейрофиброматоза I типа (болезни Реклингаузена) - наследственногозаболевания, поражающего примерно 1 из 3500 индивидуумов. Онохарактеризуется возникновением опухолей периферической нервнойсистемы, дефектами развития и нередко возникновением множественныхновообразований различных типов в нескольких органах, в клеткахкоторых действительно отмечается повышение активности онкобелковRas. Мутации гена NF1 соответствуют двухударной модели Кнудсона:в опухолевых клетках наблюдается поражение и второго аллеля, чтоведет к полному отсутствию в клетке белкового продукта. У трансгенныхмышей гетерозиготный нокаут этого гена (NF1+/-) вызывают не нейрофиброматоз,а феохромоцитомы и миелоидные лейкозы - заболевания, наблюдающиесяу 1% пациентов с нейрофиброматозом I типа.

Врожденные мутации другого опухолевого супрессора, NF2, вызываютнейрофиброматоз II типа - наследственное заболевание, поражающее1 из 40000 индивидуумов. Несмотря на название, при нем развиваютсяне нейрофибромы, а шванномы, менингиомомы и эпендимомы. Наиболеехарактерным является возникновение двухсторонних шванном акустическогонерва. NF2 ведет себя как классический опухолевый супрессор -его гомозиготные мутации, прекращающие синтез полноценного белка,наблюдаются не только при наследственных, но и при спорадическихшванномах и менингиомах. У трансгенных мышей с нокаутом одногоиз аллелей гена NF2 резко увеличивают вероятность развития вовторой половине жизни различных опухолей. Их спектр сильно отличаетсяот наблюдаемого у пациентов с нейрофиброматозом II типа - образуютсяне шванномы и менингиомы, а метастазирующие остеосаркомы, фибросаркомы,аденокарциномы легкого и другие новообразования. В то же времяу мышей с гетерозиготными мутациями гена NF2, аналогичным тем,которые наблюдаются у пациентов с нейрофиброматозом II типа, развиваютсяшванномы.

Продукт гена NF2 белок мерлин (другое название - шванномин) имеетвысокую степень гомологии с эзрином, радиксином и моэзином - представителямисемейства белков ERM, соединяющими интегральные мембранные белкис актиновым цитоскелетом. Мерлин играет, по-видимому, важную рольв реализации контактного торможения размножения клеток. При образованииконтактов клеток друг с другом и с компонентами внеклеточногоматрикса происходит повышение экспрессии мерлина, его дефосфорилированиеи переход в другую конформационную форму. В таком состоянии онперестает связывать эзрин и моэзин, но остается связанным с внутриклеточнымдоменом рецептора гиалуроновой кислоты (CD44), что ведет к блокированиюпроведения митогенного сигнала как от рецепторов ростовых факторов(вероятно, они ингибируются освободившимися белками ERM), таки от СD44. Кроме СD44 и белков ERM, мерлин может также связыватьb1-интегрин, bII-спектрин, HGS (субстрат тирозинкиназы, активируемойHGF/SF) и др., но функциональное значение этих взаимодействийпока не выяснено.

3.10. Ген WT1 и опухоль Вилмса

Герминальные гетерозиготные мутации гена WT1 (Wilms` Tumor 1)вызывают дефекты развития мочеполовой системы, в части случаевсопровождающиеся возникновением в детском возрасте нефробластом(опухолей Вилмса). Нарушения функции гена WT1 ответственны за10-15% всех опухолей Вилмса (остальные случаи связаны с изменениямидругих генов - WT2, WT3 и др., продукты которых не идентифицированы).Ген WT1 ведет себя как классический опухолевый супрессор, инактивирующийсяпо двухударному механизму. Инактивация одного из аллелей генаWT1 у мышей также приводит к дефектам развития мочеполовой системы,но частота возникновения опухолей при этом не повышается.

Ген WT1 имеет очень сложную регуляцию. Его мРНК подвергаетсяальтернативному сплайсингу, редактированию и имеет несколько альтернативныхсайтов инициации трансляции. В результате образуется 24 изоформыбелков WT1, многие из которых функционирует как транскрипционныефакторы, способные вызывать как активацию, так и репрессию транскрипциигенов. Пока достоверно идентифицирована лишь одна специфическаямишень транскрипционной функции WT1: некоторые его продукты транс-активируютген амфирегулина, представителя семейства EGF (факторов ростаэпидермиса), регулирующего размножение и дифференцировку клеток.Связываясь с рецептором EGF (EGF-R или протоонкоген ErbB1) амфирегулинвызывает в одних типах клеток стимуляцию размножения, а в других,в частности в эмбриональных эпителиальных клетках почки - ингибированиепролиферации и индукцию специфической дифференцировки. Кроме того,некоторые изоформы белка WT1 связываются с р53, что может приводитьк изменению активности р53-респонсивных генов. Механизмы канцерогенезапри нарушениях функции WT1 изучены плохо.