Хондродисплазии плода. Мутации генов транскрипционных факторов

Процесс формирования и развития скелета заключается в дифференцировке мезенхимальных клеток в хрящевую ткань для последующего энхондрального окостенения. Рост длинных трубчатых костей происходит вследствие дифференцирования хондроцитов в зонах роста и точках перихондрального окостенения. Нарушение любого из этих процессов приводит к развитию скелетных аномалий. В литературе описан широкий ряд фенотипов, которые формируются при хондродисплазиях.
Однако последние успехи в изучении молекулярного механизма их возникновения показали, что ряд из них имеет общую генетическую основу.

Хотя семейная наследственная предрасположенность к хондродисплазиям давно известна, молекулярно-генетические основы патогенеза развития некоторых заболеваний были уточнены только в последнее время.

Остеогенные белки являются продуктом семейства генов, которые играют роль в регуляции раннего разделения клеток мезенхимы на клеточные линии хондроцитов и остеоцитов и влияют на размер и форму частей скелета. В частности, остеогенные белки способны вызвать формирование костного фрагмента после имплантации подкожно или внутримышечно, и гомологичны белкам суперсемейства трансформирующих факторов роста.

При акромезомелических хондродисплазиях, дисплазии типа Hunter-Thompson и аутосомно-доминантной брахидактилии типа С обнаружены мутации генов остеогенного белка-1, который является производным хрящевой ткани.

Мутации генов транскрипционных факторов

Транскрипционные факторы относятся к классу протеинов, которые играют важную роль в регуляции экспрессии генов. Они связываются с регуляторными участками ДНК - промоторами или энхансерами, что приводит к активации или подавлению процессов транскрипции и образования мРНК. Они встраиваются в различные домены белков, что является важным для развития эмбриона. Мутации генов, кодирующих данную группу белков, могут приводить к развитию хондродисплазий.

Гены гомеобокса. Гомеотическим изменением называется трансформация одной части тела в другую. Гены гомеобокса (Нох) ответственны за морфогенез частей тела. Эти гены, кодирующие целое семейство белков (транскрипционных факторов), которые имеют домены для связывания с ДНК и называются гомеодоменом или гомеобоксом. Транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов путем связывания с ДНК, играют центральную роль в формировании вида скелета.

Инактивация или патологическая экспрессия этих генов вызывет задержку развития или формирование дополнительных элементов скелета. Гены гомеобокса, локализованные в 5` положении комплексов НохА и HoxD, необходимы для пролиферации костных клеток - предшественниц конечностей. Специфические комбинации продуктов генов детерминируют длину плеча (гены, принадлежащие к группам 9 и 10), предплечья (группы 10, 11 и 12) и пальцев (группы 11, 12 и 13).

Мутация гена HoxD-13 у человека вызывает синполидактилию (сращение пальцев и появление лишнего пальца) у гетерозиготных индивидуумов. Так называемые парные гены Pax (спаренные по типу гомеобокссодержащих) относятся к семейству генов, разделенных на последовательности, называемые paired box, которые кодируют домены белков со свойствами, обеспечивающими связывание с ДНК. Эти транскрипционные факторы также принимают участие в формировании скелета.

В частности, мутации гена Рах-3 ответственны за возникновение синдрома Ваарденбурга (Waardenburg) - аутосомно-доминантной скелетной дисплазии с черепно-лицевыми аномалиями, а мутация гена msx2 (еще одного транскрипционного фактора) вызывает краниосиностоз типа Boston.

Источник: http://meduniver.com