Метафизная хондродисплазия дженсона. Нарушения синтеза коллагена у плода

Метафизная хондродисплазия Дженсона (Jansen) преставляет собой нанизм с укорочением конечностей, обусловленный нарушением развития зон роста. Данное заболевание характеризуется гипокальциемией и гипофосфатемией на фоне нормальных или низких концентраций паратиреоидного гормона (РТН) и рецепторов к белковосвязанному паратиреоидному гормону (PTHrPR). Е. Schipani et al. обнаружили мутацию гена, кодирующего структуру этого рецептора у пациентов с метафизной хондродисплазией Дженсона.

Мутация вызывает постоянную активацию рецептора, общего для этих двух гормонов. Она заключается в замене гистидинового нуклеотидного остатка нааргининовый в 223 позиции (H223R), что и вызывает лиганднезависимую активацию рецептора. Недавно выполненный анализ генома ДНК у шести пациентов с болезнью Дженсона выявил вторую мутацию, которая также приводит к активации рецептора общего для РТН и PTHrPR.

Она заключается в замене треонина на пролин. Остеохондродисплазия Blomstrand является редкой летальной скелетной дисплазией, которая характеризуется ускоренным эн- и перихондральным окостенением. При сравнении изменений при остеохондродисплазии Blomstrand с данными, полученными в эксперименте у мышей с отсутствием рецепторов I типа к РТН и PTHrPR, была выявлена аналогичность патологических изменений, особенно отчеливо выраженная в зонах роста.

Такая полная аналогия позволяет предположить, что мутация, приводящая к инактивации РТН и PTHrPR, является основным генетическим дефектом, обусловливающим развитие болезни Blomstrand. Мутации, связанные с инактивацией РТН и PTHrPR, были обнаружены не так давно.

Нарушения синтеза коллагена у плода

Коллаген является самым распространенным внеклеточным белком. Он синтезируется из трех пропепти-дов, которые носят названия а-цепей. Коллаген I типа представляет собой гетеротример из одной а1- и двух а2-цепей и наиболее распространен в костной ткани. Коллаген II типа (гомотример) является основным компонентом хряща. Он также играет большую роль для постороения других структур, таких как стекловидное тело, межпозвонковые диски и текториальная мембрана внутреннего уха.

Мутации в локусах генов коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2 соответственно) вызывают несовершенный остеогенез. Характер мутации и соответствующая структура белка будут влиять на тяжесть фенотипических проявлений заболевания. Это влияние уменьшается, если область нарушения структуры сдвигается к концу молекулы, где расположена аминогруппа. Более 30 видов мутаций было обнаружено в локусе а1-гена коллагена II типа(СOL2А1). Мутации других типов коллагена были описаны при множественной эпифизарной дисплазии и при метафизарной хондродисплазии Schmid.

Хрящевой низкомолекулярный матричный белок (СОМР - cartilage oligomeric matrix protein) является неколлагеновым компонентом межклеточного вещества хрящевой ткани. Он представляет собой пентамер из пяти субъдиниц, принадлежащий к белковому семейству тромбоспондилина, и обнаруживается в хондроцитах. Ген, кодирующий этот белок, локализуется в хромосоме 19, а его мутации приводят к возникновению псевдохондродисплазии и аутосомно-доминантной хондродисплазии.

Диастрофическая дисплазия является аутосомно-рецессивной остеохондродисплазией и характеризуется нанизмом, деформацией позвоночника и аномалиями суставов. При этом заболевании были обнаружены недостаточное сульфатирование протеогликанов межклеточного вещества хрящевой ткани, аномалии хондроцитов и дезорганизация коллагеновых фибрилл. Наибольшая распространенность этого заболевания отмечается в Финляндии. Ген (локализуется на длинном плече хромосомы 5q), кодирующий структуру белка-переносчика сульфатов, получил назание DTDST (diastrophic dysplasia sulfate transporter - диастрофической дисплазии преносчик сульфата), является именно тем геном, мутации которого обусловливают развитие диастрофической дисплазии, поскольку приводят к нарушениям сульфатирования протеогликанов.
Эти же мутации обнаружены при ахондрогенезе IB типа и при ателостеогенезе II типа.

Источник: http://meduniver.com