Онкология-

Б.П.Копнин

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

источник RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. Онкогены и опухолевые супрессоры в регуляции апоптоза

Другой важнейшей точкой приложения активностей онкогенов и опухолевыхсупрессоров является регуляция апоптоза (программированной гибеликлеток). Апоптоз, как известно, вызывается различными сигналами:связыванием с рецепторами специфических киллерных лигандов, нехваткойфакторов роста/выживания, повреждениями ДНК и разрушениями цитоскелета,гипоксией и другими неблагоприятными условиями (см. обзоры [49-52]).В регуляции апоптоза выделяют два основных этапа: фазу индукции(принятия решения) и фазу экзекуции (исполнения приговора). Последняяосуществляется путем активации каспаз - семейства цистеиновыхпротеиназ, расщепляющих свои субстраты по остаткам аспартатовойкислоты. Расщепление каспазами 3, 6, 7 (так называемые "эффекторные"или "казнящие" каспазы) ряда ключевых субстратов, вчастности DFF45/ICAD - ингибитора нуклеазы DFF40/CAD (осуществляетсякаспазой 3), ламинов - ядерных цитоскелетных белков (осуществляетсякаспазой 6) и т.д., приводит к фрагментации ДНК и деструкции клетки[52]. Каспазы присутствуют в цитоплазме в виде проэнзимов и активируютсядо полностью функциональных протеаз путем расщепления проэнзимана большую и малую субъединицы и дальнейшего отщепления от нихN-концевых доменов. Затем субъединицы собираются в тетрамер сдвумя активными центрами [49,52]. Расщепление прокаспаз могутосуществлять различные протеазы, в том числе и другие каспазы.

Предполагается, что существует по меньшей мере два принципиальноразных сигнальных пути, приводящих к активации каспаз 3, 6, 7[49,52] (рис. 5). Один из них инициируется связыванием специфическихкиллерных молекул (Fas-лиганд, TNFa и др.) со своими рецепторами,что вызывает рекрутирование адаптерных белков и прокаспаз, в частностипрокаспазы 8. Агрегация молекул прокаспазы 8 достаточна, чтобыинициировать их аутопроцессирование (расщепление) и образованиеактивных форм каспазы 8, которая, в свою очередь, процессирует"казнящие" каспазы. При альтернативном механизме расщеплениекаспаз 3, 6, 7 осуществляется каспазой 9, активация которой инициируетсявыходом из митохондрий протеазы AIF (Apoptosis Inducing Factor)и/или цитохрома с, стимулирующего связывание прокаспаз 9 с белкомApaf1 (гомолог белка CED-4 у C. elegans) и, как следствие, образованиеагрегатов прокаспаз 9 и аутопроцессирование их до активных форм.Проницаемость митохондриальной мембраны для AIF и цитохрома срегулируется белками семейства Bcl2. Это семейство структурносходных белков включает более двух десятков членов, в том числепродукты протоонкогенов bcl2 и bcl-x, обладающие способностьюблокировать апоптоз, и опухолевый супрессор Bax, наоборот, индуцирующийапоптоз [53-55]. Предполагается, что антиапоптогенные молекулыBcl2 и Bcl-x, локализуясь в мембранах митохондрий, закрывают каналы,через которые осуществляется выброс цитохрома с и/или AIF. Bax,находящийся в норме в определенных компартментах цитоплазмы, приапоптогенных сигналах перемещается в митохондриальные мембраны,где он, взаимодействуя с интегральным белком наружной митохондриальноймембраны VDAC, стимулирует открытие канала, через который секретируетсяцитохром с. Кроме того, Bax образует гетеромерные комлексы с белкамиBcl2, Bcl-x, что, возможно, открывает закрытые до этого каналы[54,55]. Другие проапоптотические белки семейства Bcl2 (Bak, Bad,Bid и т.д.), по-видимому, обладают сходным действием [53,55].

Рис. 5. Участие онкогенов и опухолевых супрессоров в регуляцииапоптоза (объяснения в тексте)

Если Bcl2, Bcl-x и Bax непосредственно контролируют выброс измитохондрий апоптогенных молекул, то ряд других протоонкогенови опухолевых супрессоров регулируют активность этих и других белковсемейства Bcl2 (рис. 5). Одним из наиболее мощных таких регуляторовявляется опухолевый супрессор р53. Активируясь в ответ на самыеразные неблагоприятные воздействия (повреждения ДНК, гипоксия,потеря контактов клетки с субстратом, перманентная нерегулируемаястимуляция митогенного сигнала и многие другие [13,14,56-58],p53 осуществляет на транскрипционном уровне одновременно и активациюгена bax, и репрессию гена bcl2 [57,59]. Кроме того, р53 повышаетэкспрессию ряда генов PIG, продукты которых вызывают оксидативныйстресс и, как следствие, нарушения проницаемости митохондриальнойи ядерной мембран [60], а также трансактивирует некоторые киллерныерецепторы, в частности Fas и KILLER/DR5 [57,61,62]. Таким образом,активация р53 дает мощный апоптогенный сигнал, в реализации которогозадействованы различные механизмы индукции "казнящих"каспаз. Важно подчеркнуть, что р53-зависимый апоптоз элиминируетиз организма не только поврежденные клетки, но и клетки, в которыхнаблюдается нерегулируемая стимуляция пролиферации, вызываемая,например, конститутивной активацией онкогена MYC и/или транскрипционногофактора E2F. Стабилизация р53 при активации онкогенов связанас индуцируемым E2F повышением транскрипции гена p19ARF, продукткоторого препятствует Mdm2-зависимой деградации р53 [13,14]. Естественно,что инактивирующие мутации р53 или p19ARF, нарушающие работу этогозащитного механизма, будут резко увеличивать вероятность появленияпостоянно пролиферирующих клеточных клонов, а следовательно, ивероятность последующего развития из них злокачественных опухолей.

Интересно, что конститутивная экспрессия онкогенов Ras инициируетодновременно и апоптогенные и антиапоптогенные сигналы. Первыеобусловлены активацией сигнального пути Ras-Raf-МАРК-E2F-p19ARF-p53[63]. Вторые связаны как со способностью одного из эффекторовRas - белка Raf - прямо фосфорилировать и инактивировать проапоптотическийбелок Bad (член семейства Bcl2), так и с действием другого эффектораRas - PI3K (фосфоинозитол-3-киназы) [21,51,63,64]. Антиапоптотическиеэффекты PI3K обусловлены ее способностью активировать серин-треониновуюпротеинкиназу PKB/Akt (впервые была идентифицирована как онкогенретровируса AKT8, вызывающего Т-клеточные лимфомы у мышей AKR),которая блокирует апоптоз несколькими путями [65] (см. рис. 5).Во-первых, она, как и Raf, обладает способностью фосфорилироватьи инактивировать белок Bad. Кроме того, супрессируя функцию белкаDAF-16 - транскрипционного фактора семейства Forkhead - PKB/Aktможет ингибировать продукцию киллерных молекул, в частности Fas-лиганда.И, наконец, недавно обнаружено, что PKB/Akt активирует функциютранскрипционных факторов семейства Rel/NF-kB [65] (гомологи вирусногоонкобелка v-Rel- амплификация и перестройки их генов характерныдля многих новообразований человека [66]), которые, в свою очередь,ингибируют апоптоз несколькими путями (рис. 5). В частности, онтрансактивирует ген, кодирующий белок A1/Bfl1 - член семействабелков Bcl2, ингибирующий выброс цитохрома С и/или AIF [67]. Нарядус этим, NF-kB увеличивает экспрессию ингибиторов апоптоза IAP1и IAP2, членов семейства белков IAP (Inhibitors of Apoptosis),блокирующих функцию каспаз 3, 6, 7, 8, 9 [66]. В связи с изложеннымстановится понятной одна из защитных функций опухолевого супрессораPTEN (его инактивация закономерно обнаруживается в глиомах, ракахмолочной железы и простаты, а врожденные мутации ведут к развитиюсиндрома множественных гамартом [68], табл. 2): белок PTEN, обладающийактивностями тирозиновой фосфатазы, подавляет антиапоптогенныеэффекты сигнала PI3K-PKB/Akt [69].

Для неопластических клеток характерны нарушения функции и другихопухолевых супрессоров, осуществляющих позитивную регуляцию апоптоза.Так, развитие хронического миелоидного лейкоза обусловливаетсяхромосомной транслокацией t(9-22), в результате которой образуетсяхимерный ген BCR/ABL. Такая перестройка вызывает одновременнодва важных последствия: а) резкое увеличение тирозинкиназной активностибелка Abl, что ведет к стимуляции митогенного и антиапоптотическогосигналов, опосредуемых Ras-регулируемыми сигнальными путями [70,71],а также увеличением синтеза интегринов, обеспечивающим лучшееприкрепление к внеклеточному матриксу [72], и б) инактивацию апоптогенныхактивностей Abl [73-75], обусловленных, по-видимому, его участиемв позитивной регуляции JNK (другое название SAPK, Stress ActivatedProtein Kinase), которая обладает способностью подавлять активностьBcl2 и, возможно, активировать р53 (рис. 5). Ряд данных указываюттакже на то, что белок Abl может непосредственно связываться ср53, модифицируя его проапоптотическую функцию [57,65,75].

Результатом хромосомной транслокации t(15-17), наблюдающейсяв подавляющем большинстве случаев острого промиелоцитарного лейкоза,является соединение гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-a)c геном опухолевого супрессора PML [3,12,76], продукт которогообразует в ядре специфические матрикс-ассоциированные тельца.Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативномумеханизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуяс ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессииPML пока не совсем ясны. Получены данные об его участии в активациикаспаз 1, 3 и рекрутировании белка Bax при апоптозе, индуцированномTNF-a, интерферонами 1 и 2, активацией Fas и повреждениями ДНК[77,78]. Помимо регуляции апоптоза PML контролирует также размножениеи, вероятно, дифференцировку миелоидных предшественников. Так,показано, что трансактивация p21WAF1/CIP1, ответственная за остановкуклеточного цикла под воздействием ретиноевой кислоты, опосредуетсяименно PML [79]. Таким образом, экспрессия химерного белка PML/RAR-a,вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройкаBCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточногоцикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следуетзаметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызываеттакже и блок дифференцировки- см. раздел 8). В результате многонаправленногохарактера действия гибридных молекул появляются клетки с повышеннымпролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативнымрегуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающейсреды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточнымидля развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И,действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являютсяединственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственнопри хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах[3,12].

Однако для развития злокачественных форм солидных опухолей (раков,сарком и др.), безусловно, требуются и другие изменения, в первуюочередь обусловливающие нарушения взаимодействия клеток со своимисоседями и внеклеточным матриксом, и, в частности, потерю имизависимости от субстрата и контактного торможения размножения-повышенную локомоторную активность, ответственную за инвазию вокружающие ткани и др.- способность неопластических клеток стимулироватьпрорастание сосудов (неоангиогенез) в ткани опухоли для обеспеченияее питания и т.д. В связи с этим неудивительно, что в клеткахсолидных опухолей число выявляемых мутаций и других генетическихизменений, как правило, значительно выше, чем в клетках лейкозов.Число генетических перестроек нередко достигает в них несколькихдесятков. Ясно, что исходя из обычного темпа мутирования, характерногодля нормальных клеток, нельзя объяснить появления в одной клеткетакого количества генетических нарушений. Поэтому, прежде чемперейти к анализу роли протоонкогенов и опухолевых супрессоровв регуляции морфогенетических реакций клетки и неоангиогенеза,рассмотрим механизмы возникновения генетической нестабильности- еще одного важнейшего признака неопластической клетки.

3. Протоонкогены и опухолевые супрессоры в контроле генетическойстабильности

Наблюдающееся в неопластических клетках подавление индукции апоптозаповышает жизнеспособность клеток, подвергшихся ДНК-повреждающимвоздействиям, и, таким образом, само по себе уже увеличивает вероятностьсохранения возникших генетических нарушений. Однако в клетке существуюти другие, более специализированные системы контроля целостностигенома, нарушения работы которых также характерны для опухолевыхклеток.

Системы контроля целостности генома условно можно разделить надве группы: 1) репарационные системы, выявляющие и исправляющиеошибки, которые приводят к изменениям последовательности нуклеотидовв ДНК, и 2) системы контроля клеточного цикла, предотвращающиедальнейшее размножение клеток, в которых уже произошли или могутпроизойти нарушения структуры или числа хромосом.

Изменения систем репарации характерны, по-видимому, для относительнонебольшой части новообразований. Однако при развитии некоторыхформ опухолей они могут играть основополагающую роль. Так, врожденныедефекты генов, продукты которых ответственны за эксцизионную репарациюДНК, вызывают пигментную ксеродерму - синдром, характеризующийсяразвитием множественных опухолей кожи в местах, подвергающихсясолнечному облучению [80]. Интересно, что, несмотря на участиеэксцизионной репарации в исправлении дефектов, вызванных не толькоУФ-облучением, но и самыми разными мутагенами/канцерогенами [81,82],частота возникновения других форм опухолей при пигментной ксеродермепочти не увеличивается. При этом у трансгенных мышей с аналогичнымидефектами системы эксцизионной репарации отмечается повышениечастоты индукции химическими канцерогенами опухолей внутреннихорганов [82]. Преимущественное возникновение у пациентов с пигментнойксеродермой опухолей кожи может указывать на незначительную рольхимических факторов, загрязняющих окружающую среду, в развитииновообразований у человека [83].

Врожденные дефекты другой репарационной системы, исправляющейошибки репликации ДНК, которые приводят к образованию неспаренныхоснований ("mismatch repair"), вызывают синдром Линча.Главной чертой этого синдрома является развитие опухолей толстогокишечника (так называемый "наследственный неполипозный колоректальныйрак") и/или опухолей яичника [83-86]. (Преимущественное возникновениеименно опухолей кишечника при дефектах этой системы репарации,возможно, связано с высочайшим пролиферативным потенциалом клетокна дне кишечных крипт, что, естественно, ведет и к более частомупоявлению ошибок репликации.) Идентифицированы четыре гена - MSH2,MLH1, PMS1 и PMS2, инактивирующие мутации в которых приводят кэтому состоянию [84-86]. Маркером инактивации любого из этих геновявляется легко выявляемая нестабильность микросателлитных последовательностейДНК [83,87]. Нарушения в системе репарации неспаренных основанийхарактерны и для некоторых форм спорадических (ненаследственных)опухолей: они обнаруживаются в 13-15% опухолей толстой кишки,раков желудка и эндометрия, но значительно реже (<2%) в другихновообразованиях [83].

Предполагается, что нарушения в системе репарации двунитевыхразрывов ДНК, осуществляемой путем гомологичной рекомбинации,также могут приводить к развитию определенных форм опухолей. Наэто указывает тот факт, что супрессорные белки BRCA1 и BRCA2,герминальные мутации которых ответственны за наследственные формырака молочной железы и яичников [85,86,88], обладают способностьюобразовывать комплекс с белком RAD51 - гомологом бактериальногобелка RecA, ответственным за гомологичную рекомбинацию, а инактивация("нокаут") генов BRCA1 и BRCA2 приводит к резкому повышениючувствительности к g-облучению [89-91]. Однако пока окончательнонеясно, действительно ли канцерогенез при нарушениях функции BRCA1и BRCA2 обусловлен именно этими, а не какими-то другими их активностями.В частности, следует заметить, что репарация двунитевых разрывовДНК происходит в определенные периоды клеточного цикла, остановкав которых резко увеличивает эффективность процесса. Не исключено,что способность белка BRCA1 повышать экспрессию p21WAF1/CIP1 черезр53-зависимые и р53-независимые механизмы [30,31] и, наоборот,подавлять трансактивационную способность белка Myc [92] направленаименно на остановку клеточного цикла в поврежденных клетках.

Если нарушения репарационных систем и связанная с ними "нуклеотиднаянестабильность" причастны к развитию относительно небольшогочисла определенных форм опухолей, то "хромосомная нестабильность",вытекающая из нарушений нормальной регуляции клеточного цикла,характерна, по всей видимости, для подавляющего большинства солидныхопухолей. В клеточном цикле постулировано существование так называемых"сверочных точек" (checkpoints), прохождение которыхвозможно лишь в случае нормального завершения предыдущих этапови отсутствия поломок. Выделяют по меньшей мере четыре такие точки:в G1, S, G2 и "точку проверки сборки веретена деления"в митозе [27,93-95].

Сверочная точка в G1. Основное требование к клетке, вступающейв S-фазу - интактность ДНК, так как репликация поврежденной ДНКприведет к передаче генетических аномалий потомству. Поэтому клетки,подвергшиеся мутагенным воздействиям, вызывающим разрывы ДНК (УФ-и g-облучение, алкилирующие соединения и др.), останавливаютсяв G1 и не входят в S-фазу [95,96]. Остановка в G1 наблюдаетсяне только после ДНК-повреждающих воздействий, но и при другихсостояниях, в том числе приводящих к нарушениям числа хромосом- при незавершенности предыдущего клеточного цикла митозом (расхождениемхромосом) [97], при неправильной сегрегации хромосом во времямитоза, приведшей к образованию микроядер [98], а также при разрушениимикротрубочек, которое впоследствии может вызвать нарушения митоза[99]. Остановка в G1 может быть необратимой, как это наблюдаетсяв случае g-облучения [100] или обратимой, прекращающейся с окончаниемдействия фактора, ее вызвавшего, например, при восстановлениинормального пула нуклеотидов [56,101] или при реставрации системымикротрубочек [98].

Сверочная точка в S-фазе контролирует правильность репликацииДНК. В частности, остановка в определенный период S-фазы наблюдаетсяпри недостатке нуклеотидов в клетках, не остановившихся в силукаких-либо причин в G1 [102].

Сверочная точка в G2. Повреждения ДНК и другие нарушения вызываютостановку клеток не только в G1- и S-, но и в G2-фазе клеточногоцикла. При этом выявляются повреждения, пропущенные при прохождениипредыдущих сверочных точек либо полученные на последующих стадияхклеточного цикла. Кроме того, в G2-фазе детектируется полнотарепликации ДНК и клетки, в которых ДНК недореплицирована, не входятв митоз [103].

Сверочная точка сборки веретена деления (spindle-assembly checkpoint).Во избежание неправильного распределения хромосом клетки задерживаютсяв метафазе до тех пор, пока все кинетохоры не будут прикрепленык микротрубочкам. Разрушение неприкрепленных кинетохоров лазернымпучком инициирует начало анафазы [104], в ходе которой происходятотставание хромосом, не прикрепленных к веретену деления, и образованиеиз них микроядер. Определяющую роль в индукции остановки в метафазеиграют изменения взаимодействий ассоциированных с кинетохорамибелков BUB1, BUBR1, MAD1 и MAD2 [105,106].

Оказалось, что для опухолевых клеток характерны изменения компонентовсверочных точек клеточного цикла, являющихся либо сенсорами изменений,либо эффекторами, опосредующими остановку клеточного цикла. Так,инактивация сверочной точки сборки веретена деления, связаннаяс нарушением функции MAD1 или MAD2, наблюдается в некоторых случаяхрака молочной железы и Т-клеточных лейкозах, вызванных вирусомHTLV-1 (MAD1 является прямой мишенью онкобелка Tax этого вируса),а мутации генов BUB1 и BUBR1 выявляются в небольшой части случаеврака толстого кишечника [83,105]. Однако существенно большее значениедля инактивации сверочных точек клеточного цикла имеет дисфункциянекоторых опухолевых супрессоров и протоонкогенов, в частностир53, pRb, Myc и Ras ( рис. 6).

Рис. 6. "Сверочные точки" (checkpoints) клеточногоцикла и участие в их регуляции некоторых опухолевых супрессорови онкогенов (объяснения в тексте)

р53 является ключевым компонентом некоторых сверочных точек.Как уже указывалось выше (см. раздел 2) он активируется в ответна самые разные неблагоприятные воздействия, в том числе и приводящиек генетическим нарушениям - разрывы ДНК [28,59], недостаток пулануклеотидов [56], разрушение микротрубочек [98], отсутствие сегрегациихромосом в митозе [97] или ее неправильное завершение, приведшеек образованию микроядер [98]. При этом сенсорами повреждений ДНКявляются, очевидно, ДНК-протеинкиназа и/или белок ATM (Ataxia-TeleangioectasiaMutated), обладающие способностью, с одной стороны, распознаватьсвободные концы ДНК, а с другой, - фосфорилировать р53 по Ser-15,препятствуя тем самым его связыванию с белком Mdm2, последующемутранспорту из ядра и деградации [14,28]. Сенсоры других вышеупомянутыханомалий и пути передачи при них сигнала к р53 пока неясны.

Одним из следствий активации р53 является изменение экспрессиирегулируемых им генов, таких как BAX, BCL2 и др., контролирующихапоптоз (см. предыдущий раздел) и p21WAF1, GADD45 (Growth Arrestand DNA Damage-induced), экспрессия которых приводит к остановкеклеточного цикла [56,57,59]. В результате клетка, в которой ужепроизошли или только могут произойти генетические изменения, либогибнет в результате индукции апоптоза, либо останавливается вG1- или G2-, а иногда в S-фазе клеточного цикла. Выбор между двумявозможными реакциями клетки на активацию р53 - апоптозом и остановкойклеточного цикла - зависит от множества факторов: гистогенетическоготипа клеток (например, в нормальных фибробластах, как правило,наблюдается остановка клеточного цикла, тогда как в лимфоцитах- апоптоз), степени активации р53 (с увеличением уровня его экспрессииповышается вероятность апоптоза), уровня функциональной активностисигнального пути p21WAF1-pRb-E2F, ответственного за остановкув G1 (в фибробластах с инактивированным p21WAF1 или pRb наблюдаетсяапоптоз), и т.д. [56,57,59], а точка остановки клеточного циклаопределяется в первую очередь тем, в какой фазе клеточного цикланаходится клетка в момент повышения экспрессии р53 [107] и какимфактором вызвана его активация [56]. Нарушения функции р53, характерныедля большинства различных новообразований человека, значительноослабляют контрольные функции сверочных точек клеточного циклаи одновременно ингибируют индукцию апоптоза [106,108], что нарядус некоторыми другими последствиями дисфункции р53, в частностиутратой механизма, ограничивающего образование дополнительныхцентросом [109], резко увеличивает вероятность появления пролиферирующихклеток со спонтанно возникшими или индуцированными генетическимианомалиями - изменениями числа хромосом [110-112], разрывами ирекомбинациями хромосом [110,112,113] или амплификацией отдельныхгенов [112,114-116]. Важно подчеркнуть, что восстановление нормальнойфункции р53 в клетках, ее утративших, наоборот, приводит к уменьшениютемпа возникновения генетических нарушений [111].

Дестабилизация генома наблюдается и при нарушениях функции другихопухолевых супрессоров, в частности pRb. Однако в этом случаечастота появления и спектр генетических изменений в делящихсяклетках значительно меньше, чем в клетках с дисфункцией р53. Вероятно,это объясняется тем, что инактивация pRb ослабляет только работусверочной точки в G1 (рис. 6), но существенно не влияет на сверочнуюточку в G2, а главное - не блокирует р53-зависимый апоптоз в аномальныхклетках.

Активация некоторых протоонкогенов также может ослаблять работусверочных точек клеточного цикла (рис. 6) и, как следствие, увеличиватьгенетическую нестабильность. Так, гиперэкспрессия Myc позволяетпреодолеть ингибирующее действие p21WAF1 на комплексы циклин D- Cdk4 и циклин E - Cdk2, отменяя таким образом остановку в G1,вызываемую активацией р53. Гиперфункция Ras тоже может вызыватьослабление работы сверочных точек в G1 и G2 и индуцировать генетическуюнестабильность, но проявляться такие эффекты могут только в клетках,имеющих те или иные аномалии р53-регулируемых сигнальных путей[117].

Итак, часто встречающиеся в новообразованиях человека измененияопухолевых супрессоров (инактивация р53, pRb и, возможнo, p16INK4a-p19ARF)и/или протоонкогенов (активация Myc, Ras и, возможно, других)приводит к дисфункции сверочных точек клеточного цикла и нестабильностигенома. Кроме того, в опухолевых клетках закономерно выявляютсяизменения и некоторых других генов, ответственных за поддержаниецелостности генома. Более того, врожденные инактивирующие мутациине только р53 или pRb, но и некоторых из генов репарационных системнеизменно приводят к развитию определенных новообразований. Этосвидетельствует о важнейшей роли генетической нестабильности вгенезе опухолей и/или их дальнейшей прогрессии. Хотя повышеннаянестабильность генома, вероятно, не является строго необходимойдля онкогенеза, без нее практически невозможно возникновение водной клетке достаточного числа мутаций, определяющих злокачественныйхарактер роста солидных опухолей. Создавая гетерогенность клеточныхпопуляций, генетическая нестабильность постоянно предоставляетматериал для отбора все более и более автономных и агрессивныхклеток.