Рецепторы гормонов связанные с g-белком. Фермент-сопряженные рецепторы гормонов

Видео: Исследование G белков. Стендап из лаб

Многие гормоны активируют рецепторы, которые регулируют активность белков клеток- мишеней (например, ферментов или белков ионных каналов) не напрямую, а объединяясь с группами белков клеточных мембран, называемыми гетеротримерными ГТФ-связанными белками (G-белками). Известно более 1000 G-белок-сопряженных рецепторов, все они имеют 7-трансмембранных сегментов, образующих петли внутри и снаружи мембраны клетки. Некоторые части рецептора, выступающие в цитоплазму клетки (главным образом расположенный в цитоплазме клеточный хвост рецептора), объединены с G-белками, включающими три части (отсюда — тримерные): а-, бета-, у-субъединицы. Когда лиганд (гормон) взаимодействует с внеклеточной частью рецептора, в нем происходят конформационные изменения, активирующие G-белок и индуцирующие внутриклеточные сигналы, которые либо (1) открывают или закрывают ионные каналы мембраны, либо (2) изменяют активность ферментов в цитоплазме клетки.

Трехкомпонентные G-белки получили свое название благодаря своей способности связываться с гуанозиновыми нуклеотидами. В неактивном состоянии альфа-, бета-, у-субъединицы G-белка образуют комплекс, связанный с гуанозиндифосфатом посредством альфа-субъединицы. Когда рецептор активируется, последующие конформационные изменения приводят к замене гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат и взаимодействию цитоплазменной части рецептора с G-белком. Замещение ГДФ на ГТФ заставляет ос-субъединицу отделиться от трехкомпонентного комплекса и взаимодействовать с другими сигнальными белками клетки. Эти белки, в свою очередь, изменяют активность либо ионных каналов, либо ферментов клетки, таких как аденилатциклаза или фосфолипаза С, меняющих функции клетки.

Признаки активации исчезают в связи с исчезновением гормона- альфа-субъединица инактивируется путем замены связанного с ней ГТФ на ГДФ. Затем а-субъединица вновь объединяется бета- и у-субъединицами, формируя неактивный связанный с мембраной трехкомпонентный G-белок.

Некоторые гормоны взаимодействуют с тормозящими G-белками (обозначают как G1-белки), в то время как другие — с активирующими G-белками (обозначают как Gs-белки). Таким образом, в зависимости от взаимодействия рецептора гормона с тормозящим или активирующим G-белком гормон может либо увеличивать, либо снижать активность ферментов в клетке. Эта комплексная система мембран клеток и G-белков потенциально обеспечивает многообразие ответов различных тканей-мишеней организма на действие различных гормонов.

Фермент-сопряженные рецепторы гормонов

Некоторые рецепторы, активируясь, функционируют как ферменты либо тесно связаны с ферментами, которые они активируют. Эти фермент-сопряженные рецепторы являются белками, которые имеют только 1 трансмембранную часть, в отличие от G-белок-сопряженных рецепторов, имеющих 7 таких фрагментов. Фермент-сопряженные рецепторы имеют свою гормон-связывающую часть на наружной поверхности мембраны и катализирующую или связанную с ферментом часть на внутренней поверхности. Когда гормон связывается с внешней частью рецептора, фермент немедленно активируется (или инактивируется), хотя многие энзим-сопряженные рецепторы располагают собственной ферментативной активностью, другие воздействуют на ферменты, тесно связанные с рецептором, что сопровождается изменениями функций клетки.

Одним из примеров энзим-сопряженного рецептора может быть рецептор лептина. Лептин является гормоном, секретируе-мым жировыми клетками, и вызывает разнообразные физиологические эффекты. К числу особенно важных его влияний относят влияния на аппетит и энергетический баланс.

Рецептор лептина является представителем большого семейства цитокин-рецепторов, которые сами не обладают ферментативной активностью, но их активность является сигналом для сопряженных ферментов. В случае лептин-рецептора один из путей реализации влияний опосредован тирозинкиназой из семейства янускиназы (ЯК2). Лептин-рецептор является димером (т.е. включает две части) и связывается с лептином экстрацеллюлярной частью рецептора, что приводит к конформационным изменениям, делающим возможным фосфорилирование и активацию внутриклеточной ассоциированной с ЯК2-молекулой. Активация ЯК2-молекул способствует фосфорилированию других фрагментов тирозина внутри комплекса лептин-рецептор-ЯК2, опосредуя внутриклеточный сигнал.

Внутриклеточные сигналы включают фосфорилирование сигнального преобразователя и активатора транскрипции — белка, активирующего процессы транскрипции в генах-мишенях лептина, инициируя синтез белков. Фосфорилирование ЯК2 приводит также к активации иных внутриклеточных ферментов, таких как митоген-активирующая протеинкиназа и фосфатидилинозитолтрикиназа. Некоторые влияния лептина осуществляются быстро, как результат, активации этих внутриклеточных ферментов, в то время как другие — более медленно в связи с необходимостью синтеза новых белков.

Примером другого механизма, широко используемого в гормональном контроле функций клетки, является активация фермента аденилатциклазы на конце рецептора, обращенного внутрь клетки после взаимодействия наружного конца этого трансмембранного рецептора с гормоном. Аденилатциклаза катализирует образование циклического аденозинмонофосфата, вызывающего множество эффектов в клетке, контролирующих ее активность. цАМФ называют вторичным посредником в клетке, т.к. он, не являясь гормоном, опосредует действие гормонов клетки.

Для небольшого количества гормонов-пептидов, таких как предсердный натрийуретический пептид, циклический гуанозинмонофосфат, не очень отличающийся от цАМФ, служит вторичным посредником в клетке, действуя подобно цАМФ.

Источник: http://meduniver.com