Негеномные эффекты стероидов. G-протеинсвязанные рецепторы

Некоторые эффекты стероидных гормонов проявляются независимо от их классического геномного действия, опосредованного ядерными рецепторами. Они получили название негеномных эффектов. Эти эффекты осуществляются стремительно (в течение нескольких секунд), на них не оказывают влияние ингибиторы генной транскрипции (например, дактиномицин) или ингибиторы синтеза белка (например, циклогексимид). К ним относятся транспорт ионов натрия и кальция, а также некоторые нейрональные и кардиоваскулярные эффекты. Вещество-передатчик и эффекторная система различаются в зависимости от конкретного стероида и клеточного типа.

Проведенные к настоящему времени исследования позволяют предположить, что на клеточной мембране имеются специфические участки связывания или рецепторы и что связывание с ними стероида запускает мгновенные изменения в электролитных транспортных системах. Например, показано, что эстрогены могут модулировать некоторые кардиоваскулярные эффекты за счет индукции потока ионов Са2+ и расширения коронарных артерий. Более того, стероиды могут активировать системы вторичных передатчиков сигналов (мессенджеров), делая их способными изменять транскрипцию генов независимо от классического, рецептор-опосредованного пути.

Говоря иначе, стероидные гормоны обладают как негеномными, так и геномными эффектами, которые осуществляются как по классическому пути через стероидные рецепторы, так и через системы вторичных передатчиков.

Тропные гормоны т.е. гонадотропины и ГТРГ, как правило, гидрофильны и осуществляют свои эффекты, взаимодействуя с рецепторами, разбросанными по плазматической мембране на поверхности клеток. Эти рецепторы в свою очередь можно разделить на 4 группы на основании особенностей их строения и типа внутриклеточного передатчика (мессенджера), вовлеченного в активацию пути передачи сигнала.

G-протеинсвязанные рецепторы

Рецепторы к гонадотропинам и ГТРГ принадлежат к большому семейству рецепторов, известных как серпантинные, или 7-трансмембранно-доменные, рецепторы. Каждый из рецепторов этого типа содержит три домена: N-терминальный внеклеточный домен (эктодомен), за которым следуют 7 гидрофобных аминокислотных сегмента- трансмембранные домены, пронизывающие двойной слой клеточной мембраны, и гидрофильный С-терминальный домен, находящийся внутри цитоплазматического компартмента (эндодомен). Для осуществления своего биологического эффекта им необходимы G-белки-трансдукторы, поэтому их еще называют «G-протеинсвязанные рецепторы» (GPCR).

G-протеины представляют собой гетеродимерные белки, ассоциированные с описываемыми рецепторами. Такое название они получили из-за того, что связывают гуаниновые нуклеотиды: гуанозиндифосфат (ГДФ) и гуанозинтрифосфат (ГТФ). Каждый G-протеин состоит из трех субъединиц: a, b и у. Семейство этих белков гетерогенно: идентифицировано по меньшей мере 16 генов а-, 6 генов р- и 12 генов 7-субъединиц. Их различные комбинации обусловливают многообразие образующихся комплексов а-b-у. Уникальность каждого из G-протеинов определяется его а-субъединицей. Согласно этому, G-протеины подразделяются на 4 подсемейства (Gs, Gj, Gq и G12) на основании гомологичности их последовательностей.

Они действуют как трансдукторы, соединяя рецепторы с белками-эффекторами, ответственными за осуществление изменений функции клеток. Такое большое разнообразие G-протеинов обусловлено гибкостью и разнохарактерностью ответа клеток-мишеней, которые, кстати, зависят от уровня экспрессии G-протеинов.

Существует множество разновидностей потенциальных эффекторных молекул, например аденилатциклаза, кальциевые каналы, калиевые каналы, цГМФ и фосфолипаза. Каждая эффекторная молекула в свою очередь продуцирует множество вторичных мессенджеров, таких как цАМФ, Са2+, фосфатидилинозитолы и др., которые активируют уже другие, третичные молекулы. Это важный момент, позволяющий понять, почему эндокринная система чувствительна к столь малым концентрациям циркулирующего лиганда и почему для развития эффекта необходимо связывание лиганда всего лишь с небольшой долей всех мембранных рецепторов, имеющихся в организме.

Другим примером рецепторов этого семейства служат рецепторы к ТТГ и АКТГ. Строение рецепторов к ЛГ и ФСГ сходно и во многом гомологично рецептору к ТТГ. При сравнении строения рецепторов к ЛГ и ФСГ выяснилось, что по трансмембранному домену они гомологичны приблизительно на 70% и лишь на 42% по эктодомену и на 48% по эндодомену.

Источник: http://meduniver.com