Рецепторы к гонадотропному рилизинг гормону. Агонисты и антагонисты

Рецептор к гонадотропному рилизинг гормону (ГнРГ) представляет собой G-протеин, который, используя в качестве вторичных медиаторов инозитолтрифосфат и диацилглицерол, стимулирует протеинкиназу, высвобождение ионов кальция и активирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Рецептор к гонадотропному рилизинг гормону (ГнРГ) кодируется геном 14q21.1 и экспрессируется во многих тканях вне мозга, в том числе фолликулах яичника и плаценте.

Предполагают, что у человека действие гонадотропного рилизинг гормона-2 осуществляется посредством рецептора к ГнРГ-1. Хотя рецептор к гонадотропному рилизинг гормону-2 присутствует у многих видов млекопитающих, его функциональные возможности ограничены за счет изменения порядка считывания и стоп-кодона. Регуляция функций рецептора к гонадотропному рилизинг гормону осуществляется многими веществами, в том числе самим гонадотропным рилизинг гормоном, ингибином, активином, эстрогеном и прогестероном.

Изменения аминокислотной последовательности гонадотропного рилизинг гормона могут удлинять период его полужизни на часы или дни и изменять его биологическую активность как в сторону агонизма, так и в сторону антагонизма. Все существующие на сегодняшний день агонисты гонадотропного рилизинг гормона обладают удлиненным периодом полужизни за счет замещения аминокислоты 6 (и иногда 10) исходного гонадотропного рилизинг гормона.

Непрерывная стимуляция рецептора к гонадотропному рилизинг гормону приводит к его десенситизации вследствие фосфорилирования и изменения строения рецептора, разрыва связей с G-протеинами, поглощением рецептора путем эндоцитоза и снижения его синтеза. Сразу же после введения все агонисты гонадотропного рилизинг гормона вызывают повышение секреции гонадотропина (эффект «вспышки»). Однако через 7-14 дней развивается десенситизация рецепторов к гонадотропному рилизинг гормону, вызывая угнетение функций гипофиза.

В противоположность этому антагонисты гонадотропного рилизинг гормона напрямую ингибируют секрецию гонадотропина. По своей структуре антагонисты гонадотропного рилизинг гормона являются тем же исходным декапептидом гонадотропного рилизинг гормона, но с замещением многих аминокислот. Существующие в продаже антагонисты гонадотропного рилизинг гормона цетрореликс и ганиреликс представляют собой исходный декапептид гонадотропного рилизинг гормона с добавлением больших аминокислотных последовательностей к аминокислоте 1.

Антагонисты гонадотропного рилизинг гормона конкурируют за гипофизарные рецепторы к гонадотропному рилизинг гормону и связываются с ними, блокируя таким образом эндогенное связывание гонадотропного рилизинг гормона с его рецептором. В отличие от агонистов гонадотропного рилизинг гормона антагонистам не свойствен эффект «вспышки». В связи с тем что утраты рецепторов при этом не наблюдается, необходимо обеспечивать постоянное поступление антагониста гонадотропного рилизинг гормона в организм, чтобы все рецепторы были всегда заблокированы. По этой причине терапевтическая доза антагонистов гонадотропного рилизинг гормона выше и исчисляется миллиграммами в отличие от микрограммов у агонистов.

Источник: http://meduniver.com