Гонадотропин-рилизинг гормон (гнрг). Функции и синтез

Гипоталамо-гипофизарная ось играет ключевую роль в регуляции синтеза гормонов яичниками. Гипоталамус соединен с гипофизом через портальную сосудистую систему, обеспечивающую транспортировку гипоталамических рилизинг-факторов из большого мозга в гипофиз. Гипоталамус, являясь координирующим центром, подает точные сигналы (посредством импульсной секреции ГнРГ) клеткам-гонадотрофам, которые в свою очередь секретируют ФСГ и ЛГ.

Обрыв этой связи на любом уровне приводит к снижению уровня гонадотропинов с последующей недостаточностью секреции яичниковых гормонов.

Способность экстрактов гипоталамуса стимулировать выработку гонадотропинов была впервые продемонстрирована в конце 50-х гг. прошлого века. В 1971 г, спустя почти 15 лет, гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) был выделен из гипоталамического экстракта и подробно описан. Затем он был успешно синтезирован и получен в форме, необходимой для клинического применения.

Однако первые клинические исследования не давали ожидаемых результатов до тех пор, пока не была выяснена истинная природа его импульсного выделения. В своем классическом эксперименте на макаках-резусах Кнобиль и соавт. показали, что нормальная выработка ЛГ и ФСГ невозможна без пульс-инфузий ГнРГ с интервалами приблизительно 60 мин. Более того, изменение частоты пульс-инфузий (в большую или меньшую сторону) или перевод на непрерывное введение ГнРГ приводили к недостаточности секреции и выброса ЛГ и ФСГ. Такие же результаты были получены и при исследованиях на людях.

Импульсное введение гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) воспроизводит нормальные паттерны гормональных изменений, что ведет к восстановлению овуляций и фертильности у женщин с гипоталамической формой аменореи.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) продуцируется секреторными нейронами, расположенными в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и преоптическом ядре переднего гипоталамуса. Нервные окончания этих клеток находятся в латеральных отделах наружного слоя срединного возвышения, прилегающих к воронке гипоталамуса. ГнРГ присущ импульсный характер секреции, который задается гипоталамическим генератором импульсов, расположенным в аркуатном ядре.

От того, какова будет частота и амплитуда импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), во многом зависит секреция гонадотропинов и соответственно активность половых желез. Физиологичная частота (приблизительно 1 раз в час) позитивно регулирует рецепторы к ГнРГ, что повышает чувствительность гипофиза к последующей стимуляции ГнРГ. Это создает эффект «самозакачки»: уровень ЛГ постепенно повышается с каждым последующим импульсным выбросом ГнРГ. Урежение частоты импульсов приводит к ановуляции и аменорее, нарастание частоты или постоянное выделение ГнРГ негативно влияет на рецепторы к ГнРГ, обусловливая резистентность к гонадотроминам.

«Генератор импульсов» подвержен модификации посредством двух главных механизмов: гормональных сигналов и нейрональных сигналов. К гормональным сигналам относятся отрицательная и положительная обратные связи от стероидных гормонов (например эстрогенов и прогестерона), а также пептидных гормонов гонадного происхождения. Нейрональные сигналы могут поступать из различных источников и опосредуются нейротрансмиттерами — ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, эндогенными опиоидами и у-аминомасляной кислотой. Считается, что норадреналин стимулирует рецепторы к ГнРГ, в то время как опиоиды дают ингибирующий эффект.

- Картинка кликабельна -

Дофамин может оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие в зависимости от физиологического состояния.

Биохисия и синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) представляет собой линейный декапептид, образующийся путем посттрансляционного процессинга крупной молекулы-предшественника препро-ГнРГ. Молекула препро-ГнРГ состоит из 92 аминокислот и функционально может быть разделена на 3 части. Вначале расположен сигнальный пептид из 23 аминокислот, затем идет декапептид, затем последовательность Глу-Лиз-Арг, необходимая для протеолитического процессинга и С-терминального аминирования молекул ГнРГ. Последующие 56 аминокислотных остатков названы ГнРГ-ассоциированным пептидом (ГнРГ-АП) и, возможно, обладают пролактин-ингибирующей активностью. Уточнение структуры ГнРГ привело к разработке агонистов ГнРГ длительного действия, к которым относятся бусерелин, лейпролид и нафарелин.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) кодируется одним геном, расположенным на коротком плече хромосомы 8 (локус 8р11-р21). У человека этот ген содержит 4 экзона: экзон 2 кодирует про-ГнРГ, экзон 3 и, частично, 2 и 4 кодируют ГнРГ-АП, экзон 4 — длинный нетранслируемый регион 3`. Процессинг молекулы происходит преимущественно в ядре тела клетки (соме). После транскрипции мРНК транспортируется в цитоплазму, где происходят трансляция и образование декапептида. ГнРГ и продукты его расщепления (ГнРГ-АП и про-ГнРГ) затем транспортируются к нервным окончаниям и там все вместе секретируются в портальную систему гипофиза.

Выявление гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

Период полужизни гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) очень короток (2-4 мин) из-за его расщепления пептидазами в гипоталамусе и гипофизе. Пептидазы расщепляют молекулу ГнРГ в месте соединения Гли-Лей и в положении 10. За счет выраженного эффекта разведения уровни ГнРГ в периферической крови человека оказываются слишком низкими, чтобы достоверно оценить параметры выброса. Однако на других видах была показана сильная корреляция между концентрацией ГнРГ и уровнем ЛГ в образцах крови из портальной системы гипофиза и периферической крови. Таким образом, частое измерение уровня ЛГ может служить точным индикатором паттернов секреции ГнРГ. Уровень ФСГ также коррелирует с секрецией ГнРГ, но имеет меньшее значение из-за длительного периода полужизни ФСГ.

Источник: http://meduniver.com