Рецепторы с тирозинкиназной активностью. Рецепторы к инсулину и факторам роста

Сигналы гипофизарных гонадотропинов играют важную роль в росте фолликулов, овуляции и лютеинизации. Однако в последнее время все большее значение придается их взаимодействию с сигнальными путями пептидных гормонов/факторов роста, в том числе представителей семейств ИФР, ЭФР и ТФРb. Изучение этих путей позволит понять, каким образом эти факторы взаимодействуют и дополняют вклад ФСГ/ЛГ в регуляцию фолликулярного роста.

Рецепторы к инсулину, инсулиноподобному фактору роста (ИФР) и эпидермальному фактору роста (ЭФР) принадлежат к группе рецепторов, структурно и функционально отличной от GPCR. В отличие от GPCR, они пронизывают клеточную мембрану только один раз и передают сигнал посредством активации тирозинкиназы, которая входит в состав этих рецепторных молекул, поэтому их обычно и называют тирозинкиназами.

К их основным лигандам относятся гормоны (инсулин, ИФР) и паракринные/аутокринные регуляторы [тромбоцитарный фактор роста (ТромбФР), ОФРФ и ЭФР]. Таким образом, за счет тирозинового фосфорилирования эти рецепторы опосредуют многие физиологические процессы, такие как пролиферация, миграция, дифференцировка и апоптоз клеток. Это объясняет повышенный интерес к этим рецепторам онкогенетиков.

Все тирозинкиназные рецепторы обладают сходным строением: внеклеточный домен для связывания лиганда, единый трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Лигандспецифичность обусловливается уникальными аминокислотными последовательностями, образующими внеклеточный домен, который определяет трехмерную конфигурацию рецептора. Трансмембранные домены гетерогенны, в то время как внутриклеточные — гомологичны. При связывании с лигандом они претерпевают конформационные изменения и аутофосфорилирование.

Строение рецептора к ИФР-1 поразительно напоминает строение инсулинового рецептора с его двумя трансмембранными доменами, соединенными дисульфидными мостиками, образованного двумя a- и b-субъединицами. Ген рецептора к ИФР-1 расположен на хромосоме 15 (15q25-26) и содержит 21 экзон.

Видео: Ключевые аспекты димеризации спиральных доменов в мембранах

Связывание лиганда (например, инсулина) с внеклеточным доменом запускает димери-зацию рецептора. Это приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков как на рецепторе, так и на внере-цепторных субстратах. Фосфорилирование тирозиновых остатков на рецепторе происходит в специфических участках, которые затем связывают множество вспомогательных протеинов, обладающих собственными сигнальными свойствами. К таким протеинам относятся фосфолипаза Су, фосфоинозитид-3-киназа (ФИ-З-К), ГнРГ-ассоциированный пептид (ГнРГ-АП) и белок, связанный с рецепторами факторов роста-2 (Grb-2).

Эти взаимодействия осуществляются благодаря наличию высококонсервативных 5Н2-доменов (от англ. гомолог гс-киназы-2, по названию протоонкогена саркомы Рауса) в каждой вспомогательной молекуле. Каждый SH2-домен специфичен по отношению к аминокислотам, окружающим фосфотирозиновые остатки молекулы рецептора. ФИ-З-К также продуцирует вторичный мессенджер — 1Р3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат), который в свою очередь активирует Akt-киназу, известную также под названием «протеинкиназа В» (РКВ). Белки, фосфорили-руемые РКВ, обеспечивают жизнеспособность клетки.

Несмотря на то что описанные взаимодействия могут запускать немедленные сигнальные эффекты, другие вспомогательные протеины (такие как Grb-2) способны создавать «каркас» для более сложных сигнальных сетей, например пути RAS-RAF-MEK. Этот сигнальный путь вовлекает множество других протеинов, запуская процессы ядерной транскрипции и синтеза белка.

У гормона роста и пролактина рецепторы относятся к другой группе, также обладающей единым трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим сегментом. Однако, в отличие от рецепторов к ИФР-1/инсулину, они не обладают внутренней тирозинкиназной активностью, а взаимодействуют с другими растворимыми молекулам и трансдукторам (например, так называемой киназой Януса 2, JAK-2), обладающими тирозинкиназной активностью.

Источник: http://meduniver.com