Прогестероновый рецептор. Строение и функция

Как и в случае с эстрогеновыми рецепторами (ЭР), описаны две основные формы прогестероновых рецепторов (ПР) — ПР-А и ПР-В. Кодируются они одним и тем же геном. Они имеют идентичное строение, за исключением дополнительной N-терминальной 164-аминокислотной последовательности у ПР-В, именуемой В-апстрим-сегментом (BUS). ПР-А имеет молекулярную массу 94 кДа и содержит 768 аминокислот- ПР-В — молекулярную массу 114 кДа и 933 аминокислоты. Эти две формы происходят от двух отдельных эстрогенрегулируемых промоторов.

Домен функции транскрипции (TAF-1) прогестероновый рецептор (ПР) расположен на 91-аминокислотном сегменте регуляторного региона, a TAF-2 — на гормонсвязывающем домене. У ПР-В BUS содержит третий домен активации — TAF-3, который может либо усиливать действие TAF-1 и TAF-2, либо самостоятельно активировать транскрипцию. TAF-3 рекрутирует отдельный набор коактиваторов, которые не обладают способностью эффективно взаимодействовать с ПР-А, и инициирует их связывание с ПР-В.

Таким образом, прогестероновый рецептор-А (ПР-А) и прогестероновый рецептор-В (ПР-В) обладают разными трансактивационными свойствами, которые являются специфичными как по отношению к клетке, так и по отношению к промотору гена-мишени. Изоформы ПР-А и ПР-В в отсутствие связывания с лигандом четко локализованы в клетке: ПР-А — преимущественно в ядре, а ПР-В — в цитоплазме.

Значение изоформ прогестероновых рецепторов (ПР) до сих пор неясно. Селективное выключение экспрессии ПР-А у мышей вызвало грубые нарушения функции яичников и матки, приведшие к бесплодию, но не повлияло на чувствительность к прогестерону молочных желез и тимуса. Выключение же экспрессии ПР-В не влияет на чувствительность яичника, матки и тимуса к прогестерону, но проявляется недоразвитием млечных протоков.

Видео: Строение и функции спинного мозга

Таким образом, прогестероновые рецепторы-А (ПР-А) необходимы для обеспечения фертильности женщин- в отсутствие прогестеронового рецептора-А (ПР-А) прогестеронового рецептора-B (ПР-B) функционируют тканеспецифично, опосредуя некоторые эффекты прогестерона в тканях молочных желез. Однако трансгенные мыши — носители избыточной копии гена ПР-А — демонстрировали патологию развития молочных желез, что свидетельствует о возможном физиологическом значении гиперэкспрессии ПР-А.

Относительные уровни двух изоформ в эндометрии различны в разные фазы менструального цикла. В матке прогестерон угнетает действие белков остановки клеточного цикла, стимулируя при этом факторы роста и рецепторы к ним, а также другие регуляторы- кроме того, он необходим для возникновения и сохранения беременности. Антагонист прогестерона RU-486 (мифепристон) первоначально был синтезирован как антагонист глюкокортикоидных рецепторов, но впоследствии выяснилось, что он оказывает выраженное антипрогестероновое действие.

Аффинность его связывания с глюкокортикоидным рецептором в 3 раза превышает аффинность дексаметазона, а связывания с прогестероновым рецептором — в 5 раз превышает аффинность эндогенного прогестерона. В противоположность прогестерону комплекс RU-486-ПР ингибирует транскрипцию благодаря тому, что у него имеются несколько иные конформационные изменения в домене TAF-2. При возникновении имплантации он негативно регулирует активируемые прогестероном гены, что приводит к некрозу децидуальной оболочки и отделению продуктов зачатия.

Источник: http://meduniver.com