Сигналы toll-подобных рецепторов. Роль молекулы myd88

Через узнавание родственных лигандов TLR индуцируют экспрессию различных защитных эффекторных механизмов врожденного иммунитета. Они включают воспалительные цитокины и хемокины, антимикробные пептиды, костимулирующие молекулы, МНС-молекулы и другие эффекторы, необходимые для защиты клеток хозяина от вторжения микроорганизмов и примирования адаптивного иммунного ответа.
После взаимодействия с лигандом происходит димеризация TLRs, в результате чего они претерпевают конформационные изменения, необходимые для привлечения сигнальных молекул каскадных реакций.

Практически все сигналы активации генов-мишеней, идущие от TLRs опосредуются включением адаптерного белка MyD88 (белок первичного ответа миелоидной дифференцировки 88) При этом в результате активации ядерного транскрипционного фактора NF-kB, либо через другие пути формируется быстрый протективный ответ.
Большинство TLRs требуют MyD88- TLR4 могут передать сигналы, используя TRAM (TRIF-related adapter molecule) и TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-B). Подобно MyD88, этот путь может активировать NF-kB.

MyD88 может также участвовать и в активации других воспалительных сигнальных путей (например, IL-1 and IL-18). Однако TLR3 and TLR4 могут использовать альтернативные адаптеры, такие какТоН/IL-l рецептор резистентный домен — TIR (Toll/IL-1 receptor resistance) — содержащий адаптер, индуцирующий IFN-B — TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-B) и TRIF-подобную адаптерную молекулу — TRAM (TRIF-related adapter molecule- используемая TLR4).

Данные адаптеры могут активировать ответ, отличающийся от МуD88-зависимого пути. Например, TLR4 может использовать MyD88/ TIR домен-содержащий адаптерный белок (MyD88/TIR domain-containing adapter protein) или TRAM/TRIF адаптерную пару для генерирования различных ответов. Последний путь играет важную роль в индукции созревания ДК. Известно, что МуD88-независимый путь ведет к ЛПС-опосредованному созреванию дендритных клеток (ДК) и индукции пролиферации Т-клеток.
MyD88 обычно активирует ядерный фактор NF-kB, TRAM и TRIF активируют IFN-регулирующие факторы IRF-3 и IRF-7, а также могут индуцировать позднюю активацию NF-kB.

ЛПС является основным компонентом наружной мембраны грамот-рицательных бактерий. В ответ на ЛПС в организме-хозяина происходит экспрессия провоспалительных цитокинов: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b и белков (например, индуцибельная NO-синтетаза).

Распознавание ЛПС опосредовано тремя продуктами различных генов CD14, TLR4 и MD2. Однако первым белком, участвующим в распознавании ЛПС, является ЛПС связывающий белок (ЛСБ), вырабатывающийся в печени как белок острой фазы. При помощи ЛСБ облегчается взаимодействие тройного комплекса с CD14, что дает возможность перенести ЛПС на ЛПС-рецепторный комплекс (CD14-TLR4-MD2) и индуцировать димеризацию TLR4.

Активированный TLR4 привлекает адапторный белок MyD88, ассоциированный с IRAK (серинтреониновая протеинкиназа, к IL-1 рецептор-ассоциированной киназе). IRAK в дальнейшем аутофосфорилируется и взаимодействует с TRAF6 адапторным белком (TNF-рецептор-ассоциированный фактор 6). Данные киназы фосфорилируют 1-кВ по остаткам серина, помечая, таким образом, 1-кВ для деградации и высвобождения АР-1 и NF-kB и, которые перемещаются в ядро, и стимулируют активацию транскрипции различных генов воспалительного и иммунного ответа.

Имеются данные о том, что Toll-подобные рецепторы распознают эндогенные лиганды кроме белков теплового шока HSP60, HSP70, др96, еще и многие другие, включая фибриноген, домен А фибронектина, b-дефензин 2 из различных источников, что в конечном итоге ведет к выработке провоспалительных цитокинов, хемокинов моноцитами, макрофагами и ДК.

Сигналы, запускаемые лигандами TLR2 не регулируют экспрессию INF-индуцибельных генов, и это свидетельствует о том, что TLR2 не использует МуD88-независимый путь. При МуD88-независимом пути активации ключевую роль играет ИФ-регуляторный фактор (IRF3), включающий позднюю фазу активации NF-kB. В результате этого процесса происходит экспрессия ИФН-индуцибельных генов и продукция ИФН-b.

Источник: http://meduniver.com