Взаимодействие т-хелперов с дендритными клетками. Дифференцировка сd4-клеток

Взаимодействие Т-хелперов со зрелыми дендритными клетками — это двояконаправленный процесс, сопровождающийся активацией не только Th, но и самих ДК, которые при этом переходят в «суперактивированное» состояние . Такое клеточное взаимодействие поляризует иммунный ответ по клеточному типу, поскольку усиливается продукция IL-12 дендритными клетками, что способствует дифференцировке ТМ, продуцирующих IFN-y и IL-2.
Эти цитокины совместно с IL-12 повышают антимикробную активность макрофагов и способствуют дифференцировке покоящихся СD8-лимфоцитов в антигенспецифические CTL.

К настоящему времени изучено влияние различных ДК на Т-хелперный ответ. Так, способность миелоидных ДК продуцировать IL-12p70 в ответ на стимуляцию CD40L сохраняется или даже усиливается, если клетки в процессе ЛПС-индуцированного созревания также подвергались действию IFN-y. Если IFN-y заменялся простагландином Е„ то миелоидные клетки теряли способность к синтезу IL-12, но у них возрастала экспрессия OX-40L.

Считается, что данные изменения необратимы: так IFN-y-индуцированные ДК сохраняют способность синтезировать IL-12 даже после добавления в культуру клеток простагландина Е2, тогда как ДК, созревшие в присутствии простагландина Е2, нечувствительны к IFN-y. Плазмацитоидные дендритные клетки, полученные из пре-ДК под действием вирусов и CpG-ОДН А-типа, секретируют IFN-l-типа, которые в свою очередь индуцируют синтез IFN-y Т-клетками.

Но при этом синтезируется и IL-10, поэтому полученные хелперы нельзя отнести к классическим Th-1-клеткам. Плазмацитоидные ДК, генерированные с помощью IL-3+CD40L, не продуцируют IL-12 и IFN-l-типа и индуцируют дифференцировку Тп-2, секретирующих IL-4, IL-5, IL-13, IL-10. Плазмацитоидные ДК, полученные при культивировании с CpG-ОДН В-типа, продуцируют низкие количества IL-12 и IFN-l-типа и вызывают преимущественную дифференцировку неполяризованных хелперов либо регу-ляторных Т-лимфоцитов.

Направление дифференцировки СD4-клеток зависит от характера возбудителя или антигена, проникшего в организм, а также от типа TLRs, участвующих в инициации сигнала. В настоящее время установлено, что специфические TLRs различно индуцируют Тh1 и Th2 типы иммунного ответа.

Определенные субпопуляции дендритных клеток отвечают дифференцированно на наличие различных PAMPs, так как они экспрессируют разные TLRs, таким образом, направление иммунного ответа определяется типом TLRs, экспрессируемого ДК. Так, плазмоцитоидные ДК экспрессируют TLR7 и TLR9, в то время как миелоидные ДК экспрессируют множество других TLRs (TLR1 — TLR6, TLR8), но не TLR7 и TLR9 [346]. Это может обеспечивать тонкую настройку адаптивного ответа путем активации только определенных специализированных типов ДК.

Внутриклеточные возбудители вызывают Th1-ответ, опосредованный CTL. Внеклеточные возбудители и растворимые антигены вызывают Тп2-ответ, опосредованный антителами. Бактериальные CpG ДНК, двуспиральные вирусные РНК, ЛПС, а также CD40 лиганд и INF-y индуцируют незрелые ДК к продукции IL-12 и способствуют формированию иммунного ответа ТМ-типа.

Наоборот, противовоспалительные молекулы, такие как IL-10, TGF-B, кортикостероиды и простагландин Е2, воздействуя на ДК, способствуют дифференцировке Th2, или иммунному ответу регуляторных Т-клеток. При этом угнетается способность ДК секретировать IL-12, что приводит к переключению баланса Th1/Th2 в сторону Th2. В присутствии IL-4 ДК направляют дифференцировку ThO в Th2, секретирующие IL-5, IL-4, IL-10 и IL-6.

Эти цитокины являются активаторами тучных клеток и эозинофилов и стимулируют В-клетки к продукции антител. Связывание TLR3 и 7 с dsRNA и ssRNA конструкциями индуцирует продукцию высокого уровня членов семейства IL-12 (IL-23, IL-27) и извлекает Тh1 ответ. Продукция INF I типа ДК после лигирования TLR7 и 9 может индуцировать дифференцировку Тh1 и формирование CTL. Также выявлено, что все МуD88-зависимые сигналы запускают Тh1 ответ. В отсутствии MyD88, Thl-дифференцировки не происходит, в то время как развитие Тh2 типа не определяется дефицитом MyD88.

Источник: http://meduniver.com