Инструктивная функция врожденного иммунитета. Контроль за формированием адаптивного иммунитета

TLRs сигналы индуцируют созревание дендритных клеток и экспрессию ими костимулирующих молекул, необходимых для активации патогенспецифических Т-клеток.
TLR-сигнальный путь регулируется TIR доменсодержащими адаптерами, такими как MyD88, TIRAP/Mal, TRIF и TRAM. Дифференциация использования этих TIR доменсодержащих адаптеров обеспечивает специфичность индивидуальных TLR-опосредованных сигнальных путей. При этом извлекаются различные механизмы, контролирующие TLR-сигнальные пути, и тем самым, защищающие организм от чрезмерной активации врожденного иммунитета. Так, TLR-опосредованная активация врожденного иммунитета контролирует не только защиту хозяина от патогенов, но также от иммунного расстройства.

Т-клеточные рецепторы распознают процессированный антигенный пептид в комплексе с молекулой МНС II на поверхности АПК. Однако эти пептиды могут иметь аутологичное или микробное происхождение. Ввиду особенностей формирования антигенраспознающего репертуара Т-клеток, распознавание пептида в «контексте» аутологичной молекулы гистосовместимости TCR является недостаточным для активации Т-клетки. Для эффективной активации Т-клетка должна еще получить дополнительный, костимулирующий сигнал от АПК. Таким сигналом служат молекулы CD80 и CD86. Взаимодействие комплекса МНС II — пептид с комплексом TCR/CD3/CD4 обеспечивает первый активаци-онный сигнал для Th, который индуцирует экспрессию ими CD40L.

Взаимодействие CD40L с CD40 на поверхности дендритных клеток дополнительно активирует последние, что проявляется в увеличении экспрессии костимулирующих молекул CD80 или CD86, а также продукции IL-12. Взаимодействие CD80 и CD86 с антигеном CD28 на поверхности Th обеспечивает ими синтез IL-2, одной из функций которого является стимуляция пролиферации и предотвращение апоптоза лимфоцитов.

Усиление антигенспецифического и костимулирующего сигналов от АПК происходит в результате концентрации всех необходимых молекул на ограниченной поверхности плазматических мембран, получивших название липидных бляшек (lipid rafts). Эти бляшки содержат в большой концентрации комплексы МНС ll-пептид, HLA-DM, тетраспанные молекулы CD82 и CD86. Все перечисленные молекулярные механизмы способствуют концентрации сигналов со стороны АПК, необходимых для активации и эффекторных, и регуляторных антигенспецифических СD4-Т-лимфоцитов.

В настоящее время известны следующие условия, при которых происходит дифференцировка Th-1-клеток: 1) активация большого количества Т-клеточных антигенных рецепторов (TCR) на каждой Т-клетке, чему способствует высокая плотность антигенных пептидов на поверхности ДК, и высоком соотношении ДК и Т-клеток (1:10 и выше): 2) продукция ДК IL-12, IL-23 или интерферонов I типа.

Дифференцировка Т-лимфоцитов в Th-2 может происходить: 1) при активации небольшого количества TCR при низкой плотности антигенных пептидов на поверхности ДК и низком соотношении ДК и Т-клеток (1:300 и ниже)- 2) при экспрессии на ДК OX-40L (CD25) и некоторых других поверхностных молекул- 3) в присутствие IL-4 в момент активации Т-клеток. Возможно, образование неполяризованных Т-хелперов происходит при низкой интенсивности антигенпредставления и в отсутствие какого-либо третьего сигнала. Для Th-1 такими сигналами служат IL-12p70, IL-23, IFN-1-типа, IL-15, IL-18, IL-27- для Th-2 — поверхностная молекула OX-40L, принадлежащая семейству TNF-a.

Представление пептида в комплексе с МНС I необходимо для активации CD8 CTL, а МНС II —для активации CD4 клеток (Тh1). В настоящее время считают, что большинство антигенов процессируется в поздних эндосомах и презентируется в контексте синтезированных de novo молекул МНС II — классический путь презентации антигена. Презентация антигенов, процессированных в ранних эндосомах, осуществляется молекулами МНС II, рециркулирующими с поверхности АПК.

Способностью презентировать антиген по рециркуляторному пути обладают следующие профессиональные и непрофессиональные АПК: незрелые ДК, В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, интерстициальные эпителиальные клетки и эпителиальные клетки коры тимуса. Имеются данные о том, что в ранних эндосомах процессируются вирусные и некоторые бактериальные антигены: определенные эпитопы гемагглютинина вируса гриппа [529], мембранного белка вируса кори, поверхностного протеина М Streptococcus pyogenes, инвазивного белка Salmonella typhimurium, секретируемый белок Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium leprae, а также эпитоп столбнячного токсина и др. В последнее время стали появляться публикации, свидетельствующие о том, что процессинг и презентация антигена молекулами МНС II может влиять на поляризацию Т-клеточного ответа При использовании рециркуляционного пути презентации Т-клеточный ответ протекает преимущественно по типу ТМ, в то время как классический путь презентации, с использованием синтезированных de novo молекул МНС II, имеет тенденцию стимулировать Т-клеточный ответ по типу Th2.

Источник: http://meduniver.com