Лиганды рецепторов эффекторов врожденного иммунитета. Пептидогликан, липопептиды

Выявлено, что PAMPs оказывают множественные эффекты на сигналы, генерируемые клетками врожденной иммунной системы, и тем самым, могут быть использованы как природные, естественные адъюванты, активирующие адаптивный иммунный ответ.

К некоторым очищенным рекомбинантным антигенам иммунная система часто проявляет толерантность, поскольку эти антигены обеднены PAMPs, необходимыми для активации врожденного иммунитета, по этой причине субъединичные вакцины являются менее эффективными в индукции протективного адаптивного иммунного ответа.

Пептидогликан — является компонентом стенок всех бактериальных клеток. Цепочки пептидогликана состоят из альтернативных B-MurNAc(1=>4) GlcNAc дисахаридных единиц, связанных через B-(1=>4) гликозиловые соединения. Пептидные цепи, связанные с карбоксильной группой мурамиловой кислоты, первоначально состоят из пяти аминокислот (L-Ala-D-Glu-X-D-Ala-D-Ala). Определенные вариации в пептидных и гликановых структурах зависят от типа микроорганизмов. Пептидогликан стимулирует макрофаги и ДК через TLR2. Стержневая составляющая часть пептидогликана, мурамилдипептид (MurNAc-L-Ala-D-isoGIn), однако, не распознается TLR2, но активирует клетки через внутриклеточный сенсорный протеин NOD2.

Липопептиды и липопротеины являются компонентами клеточных стенок как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий и могут рассматриваться как функциональные субъединицы пептидогликана. Выявлено, что А 19-кДа липопротеин, полученный от М. tuberculosis активирует Т-клетки через TLR2. Микоплазменный макрофаг-активирующий липопептид-2 (MALP-2) требует кооперации TLR2 и TLR6 для инициации провоспалительного ответа, в то время как определенные бактериальные липопептиды требуют димеризации TLR2 с TLR1. Диацилированные MALP-2 и триацилированные бактериальные липопептиды распознаются рецепторами врожденного иммунитета только после димеризации TLR6.

Липотейхоевые кислоты являются негативно заряженными гликолипидами, обнаруженными у большинства грамположительных бактерий. Соответствующая очистка липотейхоевых кислот Staphylococcus aureus или химический синтез липотейхоевых кислот выявил, что они обладают мощной способностью стимулировать экспрессию TLR2.

Липополисахарид (ЛПС) — основной компонент поверхности мембран грамотрицательных бактерий. Липид А является активным структурным компонентом ЛПС и конформация липида А — детерминированного числом и длиной ациловых цепей — определяет биологическую активность данного клеточного типа. Для распознавания ЛПС TLR4 требуется участие различных акцессорных молекул. ЛПС сначала связываются с ЛПС-связывающим белком, который перемещает ЛПС в CD14. Точный механизм распознавания ЛПС молекулой CD14 остается невыявленным. Окончательно ЛПС взаимодействует с TLR4 и инициирует как МуD88-зависимый, так и независимый внутриклеточный сигнальный каскад. Очевидно, что ЛПС некоторых бактерий (Porphyromonas gingivialis или Leptospira interrogans) распознаются TLR2.

Флагеллин является белковой субъединицей жкутиковых бактерий. Он распознается TLR5, возможно с помощью высоко консервативных N- и С-терминальных концов, формирующих его гидрофобные стержни. Одним из свойств флагеллинов, внедряющихся патогенов, но не коменсальных бактерий, является способность индуцировать воспалительный ответ эпителиальными клетками кишечника.

Источник: http://meduniver.com