Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 6 основные вопросыфармакокинетики 6.8 моделирование фармакокинетическихпроцессов

МОДЕЛИРОВАНИЕФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

При фармакокинетическомизучении лекарственного средства измеряют егоконцентрацию в биологических средах (кровь, моча,слизь и т.д.) в определенные моменты времени.Частота и продолжительность заборабиологических проб зависит от продолжительностипребывания лекарственного вещества или егометаболитов в организме. Концентрациюпрепаратов определяют с помощью жидкостной илигазожидкостной хроматографии, радиоиммунногоили ферментно-химического анализа, полярографии,спектрофотометрии и т.д. На основании полученныхданных строится график, по оси абсцисс которогооткладывают время, а по оси ординат —концентрацию лекарственного вещества вбиологической пробе (наиболее часто в плазмекрови) в соответствующих единицах. Кривая“концентрация — время” характеризуетфармакокинетические процессы, происходящие сисследуемым препаратом

Для математическогомоделирования фармакокинетических процессоворганизм представляют в виде одной илинескольких частей (камер), ограниченныхпроницаемой мембраной, в которых равномернораспределяется лекарственное средство. Понятие“камера” условно, так как за ним не стоиткакое-либо анатомически ограниченноепространство- это только единицаформализованной фармакокинетической системы.

Наиболее простойфармакокинетической моделью являетсяоднокамерная модель, при которой организмпредставляется в виде единой гомогенной камеры (схема 2). Эта модель пригодна дляанализа концентрации препарата в крови, плазме исыворотке, а также для анализа концентрации вмоче лекарственных средств, которые быстрораспределяются между плазмой крови и другимижидкостями и тканями организма. Динамикаконцентрации лекарственного вещества в кровипри использовании однокамерной моделипредставлена на рис. 2. Даннаямодель предполагает, что любые измененияконцентрации лекарственного средства в плазмеотражают изменения его содержания в тканях.Распределение препаратов в однокамерной моделипроисходит быстро, вследствие чего вскореустанавливается стационарное состояние, т.е.устойчивое динамическое равновесие междупоступлением препарата в кровь и выходом из нее.Однако многие лекарственные вещества поступаютв ткани и выходят из них очень медленно. Крометого, согласно однокамерной модели скоростьвыведения препарата из организма постоянна ихарактеризуется константой выведения, илиэлиминации (Кel). Эта константа служит дляколичественной оценки скорости выведенияпрепарата из организма и численно равна тангенсуугла наклона полулогарифмической кривой к осиабсцисс. Скорость снижения концентрациибольшинства лекарственных средствпропорциональна их концентрации. Поэтомукинетические данные, полученные приматематических расчетах однокамерной модели,для многих лекарственных веществ несоответствуют истине.

Более приемлемы двух- итрехкамерные модели. За центральную (обычноменьшую) камеру (схема 3)принимают плазму крови, составляющие ее элементыи хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие,печень, почки, эндокринные железы)- запериферическую —плохо перфузируемые органы(мышцы, кожа, жир) (схема 3). В этихкамерах лекарственное средство распределяется сразной скоростью: быстро — в центральной имедленно — в периферической, после чего частичновыводится. Например, после внутривенноговведения лекарственное вещество сначала быстрораспределяется в центральной камере, в меньшейстепени — в периферической камере и частичноначинает выводиться из организма. В результатеконцентрация его быстро падает. Эту фазу принятоназывать альфа-фазой, или фазой распределения.Затем происходит интенсивное выведениелекарственного средства и его переход изпериферической камеры в центральную. Это такназываемая бета-фаза, или фаза выведения (рис. 3). В определенный промежутоквремени между этими фазами создается равновесие.Кинетика распределения вещества в такой моделихарактеризуется тремя константами: константойскорости выведения (Кel), константой элиминации изцентральной в периферическую камеру (К1-2),константой перехода из периферической камеры вцентральную (К2-1). Выводится из организмалекарственное вещество только через центральнуюкамеру, периферическая служит дополнительнымрезервуаром.

В фармакокинетическихисследованиях указанные модели используются дляоценки изменений концентрации лекарственногосредства во времени в специфической камере, гдепроявляется желаемое терапевтическое действиепрепарата.

Важным фактором, влияющим наконцентрацию лекарственных веществ, является ихвыведение из организма, или элиминация.Показателем элиминации является клиренс (мл/мин).Общий клиренс — объем плазмы крови, которыйочищается от препарата за единицу времени засчет выведения почками, печенью и др. Общийклиренс представляет собой сумму почечного ипеченочного клиренса. Под печеночным клиренсомподразумевается метаболический клиренс в печении выведение препарата с желчью. Например,почечный клиренс циметидина составляет около 600мл/мин, метаболический в печени — 200 мл/мин ижелчный — 10 мл/мин, следовательно, общий клиренсравен 810 мл/мин. Другие пути выведения, иливнепочечный метаболизм, не имеют существенногозначения и при расчете общего клиренса вовнимание обычно не принимаются.

Основными физиологическимифакторами, определяющими клиренс, являютсяфункциональное состояние печени, объем притокакрови, скорость печеночного кровотока ифункциональная способность соответствующихферментов. Например, клиренс лидокаина, которыйинтенсивно метаболизируется ферментами печени,зависит прежде всего от скорости его доставки кпечени, т.е. от объема притекающей крови, скоростикровотока. Поэтому при снижении печеночногокровотока в результате застойной сердечнойнедостаточности клиренс лидокаина снижается.

В то же время клиренсфенотиазинов зависит в основном отфункционального состояния ферментов. Поэтомупри поражении гепатоцитов клиренс фенотиазиноврезко снижается- естественно, их концентрация вкрови при этом значительно возрастает.

Для определения клиренсаиспользуют формулу:

где Vd — объем распределения, D —доза лекарственного вещества, AUC — площадь подкривой “концентрация — время”, Т1/2 — периодполувыведения лекарственного средства.

В клинических условиях клиренсслужит для расчета дозы, необходимой дляподдержания равновесной концентрации препаратав крови, т.е. поддерживающей дозы: Cl•Css, где Css —равновесная концентрация.

Объем распределениялекарственного вещества (Vd) — гипотетическийобъем жидкостей организма, необходимый дляравномерного распределения всего количестваданного вещества в концентрации, равной егоконцентрации в плазме крови. Объем распределениязависит от физико-химических свойств препарата(молекулярная масса, уровень ионизации иполярности, растворимость в воде и жирах),которые влияют на его прохождение черезмембраны, возраста, пола больного, общегоколичества жиров в организме. Например, у пожилыхлюдей и новорожденных объем распределенияснижен. Кроме того, объем распределенияизменяется при некоторых патологическихсостояниях, особенно при заболеваниях печени,почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

В клинической практике объемраспределения служит для расчета нагрузочнойдозы препарата, требуемой для достижения егонеобходимой концентрации в крови: D=Vd•C, где D —доза, Vd — объем распределения и С — необходимаяконцентрация. Определяется объем распределенияпо формуле:

где D — вводимая доза, AUC —площадь под кривой “концентрация — время”.

О выведении лекарственныхсредств из организма судят по периодуполувыведения (Т1/2) (рис. 4). За одинпериод из организма выводится 50% лекарственногосредства, за два — 75%, за три — 90%. Периодполувыведения препарата зависит от объемараспределения и клиренса:

Т1/2 не является точнымпоказателем, характеризующим выведениелекарственного средства. Например, при сердечнойнедостаточности объем распределения лидокаинаснижается в результате его плохогопроникновения в ткани. Клиренс лидокаина такжеуменьшается за счет снижения почечногокровотока. В результате Т1/2 изменяетсянезначительно. Если ориентироваться придозировании лидокаина на полученное значение, токонцентрация препарата в крови окажетсятоксической. В связи с этим оптимальнымпоказателем выведения лекарственного средстваостается клиренс, а Т1/2 служит главным образомдля определения промежутка времени,необходимого для достижения равновеснойконцентрации лекарственного средства в крови(это обычно 3-5 периодов полувыведения препарата).

На практике при расчетеинтервала времени до создания равновеснойконцентрации лекарственного вещества в кровиследует ориентироваться на Т1/2 этого препарата уданного больного, а не на среднее значение Т1/2.Это связано с тем, что Т1/2 варьирует в широкихпределах при различных заболеваниях, а такжезависит от возраста. У детей Т1/2 препаратов, какправило, увеличен по сравнению с таковыми увзрослых, поэтому следует увеличить интервалмежду приемом препарата или уменьшить его дозу.

Равновесная концентрацияустанавливается, когда количествоабсорбирующегося и количество вводимогопрепарата равны. В результате концентрациялекарственного средства колеблется вопределенных пределах между максимальными иминимальными значениями концентрации препарата (рис. 5). При установленииравновесной концентрации проявляется в полномобъеме клинический эффект препарата. Длядостижения равновесной концентрации требуется,как указывалось выше, 3-5 периодов полувыведения.Чем короче период полувыведения препарата, темскорее достигается его равновесная концентрацияи тем выраженнее будут ее колебания. Например,новокаинамид имеет период полувыведения около 2-3ч, а его равновесная концентрацияхарактеризуется большим разбросом значений приназначении препарата через каждые 6 ч. Поэтомудля предупреждения и уменьшения указанныхколебаний равновесной концентрации в крови впоследнее время все шире используются препаратыв такой лекарственной форме, котораяобеспечивает замедленное высвобождениепрепарата.

На практике равновеснуюконцентрацию лекарственного средства можновычислить по концентрации данного препаратапосле однократного введения:

где t — интервал времени отмомента введения препарата до взятия пробы, F —биодоступность препарата. Другие обозначения см.выше.

Если вместо константыэлиминации использовать период полувыведения,то уравнение приобретает следующий вид:

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

МОДЕЛИРОВАНИЕФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

При фармакокинетическомизучении лекарственного средства измеряют егоконцентрацию в биологических средах (кровь, моча,слизь и т.д.) в определенные моменты времени.Частота и продолжительность заборабиологических проб зависит от продолжительностипребывания лекарственного вещества или егометаболитов в организме. Концентрациюпрепаратов определяют с помощью жидкостной илигазожидкостной хроматографии, радиоиммунногоили ферментно-химического анализа, полярографии,спектрофотометрии и т.д. На основании полученныхданных строится график, по оси абсцисс которогооткладывают время, а по оси ординат —концентрацию лекарственного вещества вбиологической пробе (наиболее часто в плазмекрови) в соответствующих единицах. Кривая“концентрация — время” характеризуетфармакокинетические процессы, происходящие сисследуемым препаратом

Для математическогомоделирования фармакокинетических процессоворганизм представляют в виде одной илинескольких частей (камер), ограниченныхпроницаемой мембраной, в которых равномернораспределяется лекарственное средство. Понятие“камера” условно, так как за ним не стоиткакое-либо анатомически ограниченноепространство- это только единицаформализованной фармакокинетической системы.

Наиболее простойфармакокинетической моделью являетсяоднокамерная модель, при которой организмпредставляется в виде единой гомогенной камеры (схема 2). Эта модель пригодна дляанализа концентрации препарата в крови, плазме исыворотке, а также для анализа концентрации вмоче лекарственных средств, которые быстрораспределяются между плазмой крови и другимижидкостями и тканями организма. Динамикаконцентрации лекарственного вещества в кровипри использовании однокамерной моделипредставлена на рис. 2. Даннаямодель предполагает, что любые измененияконцентрации лекарственного средства в плазмеотражают изменения его содержания в тканях.Распределение препаратов в однокамерной моделипроисходит быстро, вследствие чего вскореустанавливается стационарное состояние, т.е.устойчивое динамическое равновесие междупоступлением препарата в кровь и выходом из нее.Однако многие лекарственные вещества поступаютв ткани и выходят из них очень медленно. Крометого, согласно однокамерной модели скоростьвыведения препарата из организма постоянна ихарактеризуется константой выведения, илиэлиминации (Кel). Эта константа служит дляколичественной оценки скорости выведенияпрепарата из организма и численно равна тангенсуугла наклона полулогарифмической кривой к осиабсцисс. Скорость снижения концентрациибольшинства лекарственных средствпропорциональна их концентрации. Поэтомукинетические данные, полученные приматематических расчетах однокамерной модели,для многих лекарственных веществ несоответствуют истине.

Более приемлемы двух- итрехкамерные модели. За центральную (обычноменьшую) камеру (схема 3)принимают плазму крови, составляющие ее элементыи хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие,печень, почки, эндокринные железы)- запериферическую —плохо перфузируемые органы(мышцы, кожа, жир) (схема 3). В этихкамерах лекарственное средство распределяется сразной скоростью: быстро — в центральной имедленно — в периферической, после чего частичновыводится. Например, после внутривенноговведения лекарственное вещество сначала быстрораспределяется в центральной камере, в меньшейстепени — в периферической камере и частичноначинает выводиться из организма. В результатеконцентрация его быстро падает. Эту фазу принятоназывать альфа-фазой, или фазой распределения.Затем происходит интенсивное выведениелекарственного средства и его переход изпериферической камеры в центральную. Это такназываемая бета-фаза, или фаза выведения (рис. 3). В определенный промежутоквремени между этими фазами создается равновесие.Кинетика распределения вещества в такой моделихарактеризуется тремя константами: константойскорости выведения (Кel), константой элиминации изцентральной в периферическую камеру (К1-2),константой перехода из периферической камеры вцентральную (К2-1). Выводится из организмалекарственное вещество только через центральнуюкамеру, периферическая служит дополнительнымрезервуаром.

В фармакокинетическихисследованиях указанные модели используются дляоценки изменений концентрации лекарственногосредства во времени в специфической камере, гдепроявляется желаемое терапевтическое действиепрепарата.

Важным фактором, влияющим наконцентрацию лекарственных веществ, является ихвыведение из организма, или элиминация.Показателем элиминации является клиренс (мл/мин).Общий клиренс — объем плазмы крови, которыйочищается от препарата за единицу времени засчет выведения почками, печенью и др. Общийклиренс представляет собой сумму почечного ипеченочного клиренса. Под печеночным клиренсомподразумевается метаболический клиренс в печении выведение препарата с желчью. Например,почечный клиренс циметидина составляет около 600мл/мин, метаболический в печени — 200 мл/мин ижелчный — 10 мл/мин, следовательно, общий клиренсравен 810 мл/мин. Другие пути выведения, иливнепочечный метаболизм, не имеют существенногозначения и при расчете общего клиренса вовнимание обычно не принимаются.

Основными физиологическимифакторами, определяющими клиренс, являютсяфункциональное состояние печени, объем притокакрови, скорость печеночного кровотока ифункциональная способность соответствующихферментов. Например, клиренс лидокаина, которыйинтенсивно метаболизируется ферментами печени,зависит прежде всего от скорости его доставки кпечени, т.е. от объема притекающей крови, скоростикровотока. Поэтому при снижении печеночногокровотока в результате застойной сердечнойнедостаточности клиренс лидокаина снижается.

В то же время клиренсфенотиазинов зависит в основном отфункционального состояния ферментов. Поэтомупри поражении гепатоцитов клиренс фенотиазиноврезко снижается- естественно, их концентрация вкрови при этом значительно возрастает.

Для определения клиренсаиспользуют формулу:

где Vd — объем распределения, D —доза лекарственного вещества, AUC — площадь подкривой “концентрация — время”, Т1/2 — периодполувыведения лекарственного средства.

В клинических условиях клиренсслужит для расчета дозы, необходимой дляподдержания равновесной концентрации препаратав крови, т.е. поддерживающей дозы: Cl•Css, где Css —равновесная концентрация.

Объем распределениялекарственного вещества (Vd) — гипотетическийобъем жидкостей организма, необходимый дляравномерного распределения всего количестваданного вещества в концентрации, равной егоконцентрации в плазме крови. Объем распределениязависит от физико-химических свойств препарата(молекулярная масса, уровень ионизации иполярности, растворимость в воде и жирах),которые влияют на его прохождение черезмембраны, возраста, пола больного, общегоколичества жиров в организме. Например, у пожилыхлюдей и новорожденных объем распределенияснижен. Кроме того, объем распределенияизменяется при некоторых патологическихсостояниях, особенно при заболеваниях печени,почек, сердечно-сосудистой системы и т.д.

В клинической практике объемраспределения служит для расчета нагрузочнойдозы препарата, требуемой для достижения егонеобходимой концентрации в крови: D=Vd•C, где D —доза, Vd — объем распределения и С — необходимаяконцентрация. Определяется объем распределенияпо формуле:

где D — вводимая доза, AUC —площадь под кривой “концентрация — время”.

О выведении лекарственныхсредств из организма судят по периодуполувыведения (Т1/2) (рис. 4). За одинпериод из организма выводится 50% лекарственногосредства, за два — 75%, за три — 90%. Периодполувыведения препарата зависит от объемараспределения и клиренса:

Т1/2 не является точнымпоказателем, характеризующим выведениелекарственного средства. Например, при сердечнойнедостаточности объем распределения лидокаинаснижается в результате его плохогопроникновения в ткани. Клиренс лидокаина такжеуменьшается за счет снижения почечногокровотока. В результате Т1/2 изменяетсянезначительно. Если ориентироваться придозировании лидокаина на полученное значение, токонцентрация препарата в крови окажетсятоксической. В связи с этим оптимальнымпоказателем выведения лекарственного средстваостается клиренс, а Т1/2 служит главным образомдля определения промежутка времени,необходимого для достижения равновеснойконцентрации лекарственного средства в крови(это обычно 3-5 периодов полувыведения препарата).

На практике при расчетеинтервала времени до создания равновеснойконцентрации лекарственного вещества в кровиследует ориентироваться на Т1/2 этого препарата уданного больного, а не на среднее значение Т1/2.Это связано с тем, что Т1/2 варьирует в широкихпределах при различных заболеваниях, а такжезависит от возраста. У детей Т1/2 препаратов, какправило, увеличен по сравнению с таковыми увзрослых, поэтому следует увеличить интервалмежду приемом препарата или уменьшить его дозу.

Равновесная концентрацияустанавливается, когда количествоабсорбирующегося и количество вводимогопрепарата равны. В результате концентрациялекарственного средства колеблется вопределенных пределах между максимальными иминимальными значениями концентрации препарата (рис. 5). При установленииравновесной концентрации проявляется в полномобъеме клинический эффект препарата. Длядостижения равновесной концентрации требуется,как указывалось выше, 3-5 периодов полувыведения.Чем короче период полувыведения препарата, темскорее достигается его равновесная концентрацияи тем выраженнее будут ее колебания. Например,новокаинамид имеет период полувыведения около 2-3ч, а его равновесная концентрацияхарактеризуется большим разбросом значений приназначении препарата через каждые 6 ч. Поэтомудля предупреждения и уменьшения указанныхколебаний равновесной концентрации в крови впоследнее время все шире используются препаратыв такой лекарственной форме, котораяобеспечивает замедленное высвобождениепрепарата.

На практике равновеснуюконцентрацию лекарственного средства можновычислить по концентрации данного препаратапосле однократного введения:

где t — интервал времени отмомента введения препарата до взятия пробы, F —биодоступность препарата. Другие обозначения см.выше.

Если вместо константыэлиминации использовать период полувыведения,то уравнение приобретает следующий вид: