Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 6 основные вопросыфармакокинетики 6.9 биодоступность лекарственных средств

БИОДОСТУПНОСТЬЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При внутрисосудистом введениилекарственное вещество полностью попадает вкровеносное русло. При пероральном,внутримышечном, подкожном введении оно должнопройти через ряд биологических мембран клеток(слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.) итолько часть его попадает в системный кровоток.Действие препарата во многом зависит от того,насколько велика эта часть. Этот показательхарактеризует биодоступность лекарственногосредства. При внутривенном введениибиодоступность равна 100%. При других путяхвведения (даже при внутримышечном и подкожном)биодоступность почти никогда не достигает 100%. Набиодоступность лекарственного вещества влияютпуть введения препарата, индивидуальныеособенности организма больного, состояниежелудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистойсистемы, печени, почек, а такжебиофармацевтические факторы (лекарственнаяформа, ее состав, особенности технологиипроизводства препарата). Последние особенноважны в применении лекарственных средств внутрь(энтерально) в виде таблеток, капсул. Как правило,вспомогательные вещества, входящие в составлекарственного препарата, индифферентны и неоказывают какое-либо фармакологическоедействие, но иногда они влияют на биодоступностьпрепарата. Для прессования таблеток и наполнениякапсул используют вещества, которые могутотрицательно повлиять на скорость растворениядействующего соединения. Растворениюлекарственных веществ может препятствоватьнизкая диспергирующая способность частицнаполнителя, а их дезагрегации способствуютповерхностно-активные или другие вещества,влияющие на электростатические свойства частиц.Технология грануляции порошков нафармацевтических заводах также влияет нахарактер высвобождения действующего вещества излекарственной формы. Немаловажное значение длябиодоступности препаратов имеют характер исостав покрытия таблеток и капсул.

Для изучения биодоступностилекарственных средств используют различныеметоды. Чаще всего проводят сравнительноеизучение изменений концентраций лекарственноговещества в исследуемой и стандартнойлекарственных формах в плазме крови и/или в моче.Если в качестве стандартной лекарственной формывзять раствор для внутривенного введения(которые обеспечивает 100% биодоступность), томожно определить абсолютную биодоступность.Относительную биодоступность определяют дляразличных серий препаратов, для лекарственныхсредств при изменении технологии производства,для препаратов, выпущенных различнымипроизводителями, для разных лекарственных форм.Обычно относительную биодоступность измеряютпри одном и том же пути введения лекарственныхсредств. Однако этот показатель можно определятьи при различных путях введения препаратов. Дляопределения относительной биодоступности могутиспользоваться данные об уровне содержаниялекарственного вещества в крови или же егоэкскреции с мочой после одноразового илимногократного введения. Достоверностьполученных результатов значительноувеличивается при использовании перекрестногометода исследования, так как при этомустраняются различия, связанные с влияниемфизиологического и патологического состоянияорганизма на биодоступность лекарственноговещества. Показатель относительнойбиодоступности имеет большое практическоезначение. В клинической практике уже давноотмечено, что препараты, содержащие одни и те желекарственные вещества, но выпускаемыеразличными фармацевтическими фирмами,существенно различаются как по терапевтическойэффективности, так и по частоте возникновения ивыраженности побочных эффектов.

В полной мере понять и оценитьроль особенностей технологии производства,качественного и количественного состававспомогательных веществ лекарственной формы имногих других факторов в действии лекарственныхсредств стало возможным только в последние годыв результате бурного развития биофармации ифармакокинетики. Оказалось, что в большинствеслучаев терапевтическая неэквивалентностьпрепаратов, содержащих одни и те желекарственные вещества, зависит от различий в ихбиодоступности. В связи с этим возникло новоепонятие — биоэквивалентность. Лекарственныепрепараты называют биоэквивалентными в техслучаях, когда они обеспечивают одинаковуюконцентрацию действующего вещества в крови итканях организма.

При изучении биоэквивалентныхлекарственных препаратов наиболее важнымиявляются следующие параметры: 1) максимум или пикконцентрации лекарственного вещества в крови- 2)время достижения максимальной концентрации и 3)площадь под кривой изменения концентрациивещества в плазме или сыворотке крови во времени (рис. 6).

Значение показателя пикаконцентрации вещества в крови можно объяснить спомощью рис. 7. Две кривыеизображают кинетику концентрации в крови одногои того же лекарственного вещества, введенного вразных лекарственных формах (1 и 2).Горизонтальной линией отмечена минимальнаяэффективная концентрация, при которой данноевещество оказывает терапевтическое действие(например, 4 мкг/мл). При этом очевидно, что приизменении лекарственной формы (2) лекарственноевещество, хотя и полностью всасывается, но недостигает терапевтической концентрации и,следовательно, не оказывает терапевтическогодействия.

На рис. 8представлена кинетика лекарственного вещества,имеющего минимальную эффективную концентрацию 4мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию 8мкг/мл при применении в двух лекарственныхформах (1 и 2). При использовании лекарственнойформы 1 концентрация лекарственного веществапревышает минимальную токсическую и,следовательно, оказывает токсическое действие.При применении лекарственной формы 2лекарственное вещество содержится в крови втерапевтической концентрации, но не достигаеттоксической концентрации и не оказываетповреждающего действия на организм больного.

Второй важный параметр — времядостижения максимальной концентрациилекарственного вещества. Этот показательотражает скорость его всасывания и скоростьнаступления терапевтического эффекта. На рис. 8видно, что максимальная концентрация веществапри использовании лекарственной формы 1достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 —через 4 ч. Чтобы понять значение этого параметра,представим себе, что лекарственное веществоявляется снотворным средством. Оно достигнетминимальной терапевтической концентрации иокажет снотворное действие при использованиилекарственной формы 1 через 30 мин, алекарственной формы 2 — только через 2 ч. С другойстороны, действие снотворного вещества прииспользовании первой лекарственной формыпродолжается 5,5 ч, а второй — 8 ч. Следовательно, всвязи с особенностями фармакокинетики одного итого же снотворного средства, приготовленного вразных лекарственных формах, различаютсяпоказания к их применению. Лекарственная форма 1более пригодна при нарушениях засыпания, алекарственная форма 2 — при снижениипродолжительности сна.

Третьим и, по-видимому, наиболееважным параметром биодоступности являетсяплощадь под кривой “концентрация — время”,которая отражает количество лекарственноговещества, поступившего в кровь послеоднократного введения препарата. Нарис. 8 две кривые имеют разную форму, разныепики и неодинаковое время достижениямаксимальной концентрации- но площади под этимикривыми одинаковы, и, следовательно, обелекарственные формы обеспечивают поступление вкровь одинакового количества лекарственноговещества.

На рис. 9представлены кривые, отражающие кинетику одногои того же вещества при использовании его в трехразличных лекарственных формах. Площадь подкривой 1 больше, чем под кривой 2, и значительнобольше, чем под кривой 3. Следовательно,лекарственная форма 1 обеспечивает всасывание вкровь лекарственного вещества гораздо лучше, чемлекарственные формы 2 и 3.

При оценке биоэквивалентностипрепаратов следует учитывать важнейшиепараметры их биодоступности. Различия в степениабсорбции и скорости достижения максимальнойконцентрации лекарственного вещества могутоказывать большое влияние не только наколичественные параметры его терапевтическогодействия, но и на его качественнуюхарактеристику.

В настоящее время имеется многопримеров того, что аналогичные препаратыбиологически неэквивалентны вследствиеразличий в биодоступности. Практикующий врачдолжен помнить об этом, особенно при переводебольного с одного препарата на аналогичныйпрепарат другой фирмы.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

БИОДОСТУПНОСТЬЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При внутрисосудистом введениилекарственное вещество полностью попадает вкровеносное русло. При пероральном,внутримышечном, подкожном введении оно должнопройти через ряд биологических мембран клеток(слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.) итолько часть его попадает в системный кровоток.Действие препарата во многом зависит от того,насколько велика эта часть. Этот показательхарактеризует биодоступность лекарственногосредства. При внутривенном введениибиодоступность равна 100%. При других путяхвведения (даже при внутримышечном и подкожном)биодоступность почти никогда не достигает 100%. Набиодоступность лекарственного вещества влияютпуть введения препарата, индивидуальныеособенности организма больного, состояниежелудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистойсистемы, печени, почек, а такжебиофармацевтические факторы (лекарственнаяформа, ее состав, особенности технологиипроизводства препарата). Последние особенноважны в применении лекарственных средств внутрь(энтерально) в виде таблеток, капсул. Как правило,вспомогательные вещества, входящие в составлекарственного препарата, индифферентны и неоказывают какое-либо фармакологическоедействие, но иногда они влияют на биодоступностьпрепарата. Для прессования таблеток и наполнениякапсул используют вещества, которые могутотрицательно повлиять на скорость растворениядействующего соединения. Растворениюлекарственных веществ может препятствоватьнизкая диспергирующая способность частицнаполнителя, а их дезагрегации способствуютповерхностно-активные или другие вещества,влияющие на электростатические свойства частиц.Технология грануляции порошков нафармацевтических заводах также влияет нахарактер высвобождения действующего вещества излекарственной формы. Немаловажное значение длябиодоступности препаратов имеют характер исостав покрытия таблеток и капсул.

Для изучения биодоступностилекарственных средств используют различныеметоды. Чаще всего проводят сравнительноеизучение изменений концентраций лекарственноговещества в исследуемой и стандартнойлекарственных формах в плазме крови и/или в моче.Если в качестве стандартной лекарственной формывзять раствор для внутривенного введения(которые обеспечивает 100% биодоступность), томожно определить абсолютную биодоступность.Относительную биодоступность определяют дляразличных серий препаратов, для лекарственныхсредств при изменении технологии производства,для препаратов, выпущенных различнымипроизводителями, для разных лекарственных форм.Обычно относительную биодоступность измеряютпри одном и том же пути введения лекарственныхсредств. Однако этот показатель можно определятьи при различных путях введения препаратов. Дляопределения относительной биодоступности могутиспользоваться данные об уровне содержаниялекарственного вещества в крови или же егоэкскреции с мочой после одноразового илимногократного введения. Достоверностьполученных результатов значительноувеличивается при использовании перекрестногометода исследования, так как при этомустраняются различия, связанные с влияниемфизиологического и патологического состоянияорганизма на биодоступность лекарственноговещества. Показатель относительнойбиодоступности имеет большое практическоезначение. В клинической практике уже давноотмечено, что препараты, содержащие одни и те желекарственные вещества, но выпускаемыеразличными фармацевтическими фирмами,существенно различаются как по терапевтическойэффективности, так и по частоте возникновения ивыраженности побочных эффектов.

В полной мере понять и оценитьроль особенностей технологии производства,качественного и количественного состававспомогательных веществ лекарственной формы имногих других факторов в действии лекарственныхсредств стало возможным только в последние годыв результате бурного развития биофармации ифармакокинетики. Оказалось, что в большинствеслучаев терапевтическая неэквивалентностьпрепаратов, содержащих одни и те желекарственные вещества, зависит от различий в ихбиодоступности. В связи с этим возникло новоепонятие — биоэквивалентность. Лекарственныепрепараты называют биоэквивалентными в техслучаях, когда они обеспечивают одинаковуюконцентрацию действующего вещества в крови итканях организма.

При изучении биоэквивалентныхлекарственных препаратов наиболее важнымиявляются следующие параметры: 1) максимум или пикконцентрации лекарственного вещества в крови- 2)время достижения максимальной концентрации и 3)площадь под кривой изменения концентрациивещества в плазме или сыворотке крови во времени (рис. 6).

Значение показателя пикаконцентрации вещества в крови можно объяснить спомощью рис. 7. Две кривыеизображают кинетику концентрации в крови одногои того же лекарственного вещества, введенного вразных лекарственных формах (1 и 2).Горизонтальной линией отмечена минимальнаяэффективная концентрация, при которой данноевещество оказывает терапевтическое действие(например, 4 мкг/мл). При этом очевидно, что приизменении лекарственной формы (2) лекарственноевещество, хотя и полностью всасывается, но недостигает терапевтической концентрации и,следовательно, не оказывает терапевтическогодействия.

На рис. 8представлена кинетика лекарственного вещества,имеющего минимальную эффективную концентрацию 4мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию 8мкг/мл при применении в двух лекарственныхформах (1 и 2). При использовании лекарственнойформы 1 концентрация лекарственного веществапревышает минимальную токсическую и,следовательно, оказывает токсическое действие.При применении лекарственной формы 2лекарственное вещество содержится в крови втерапевтической концентрации, но не достигаеттоксической концентрации и не оказываетповреждающего действия на организм больного.

Второй важный параметр — времядостижения максимальной концентрациилекарственного вещества. Этот показательотражает скорость его всасывания и скоростьнаступления терапевтического эффекта. На рис. 8видно, что максимальная концентрация веществапри использовании лекарственной формы 1достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 —через 4 ч. Чтобы понять значение этого параметра,представим себе, что лекарственное веществоявляется снотворным средством. Оно достигнетминимальной терапевтической концентрации иокажет снотворное действие при использованиилекарственной формы 1 через 30 мин, алекарственной формы 2 — только через 2 ч. С другойстороны, действие снотворного вещества прииспользовании первой лекарственной формыпродолжается 5,5 ч, а второй — 8 ч. Следовательно, всвязи с особенностями фармакокинетики одного итого же снотворного средства, приготовленного вразных лекарственных формах, различаютсяпоказания к их применению. Лекарственная форма 1более пригодна при нарушениях засыпания, алекарственная форма 2 — при снижениипродолжительности сна.

Третьим и, по-видимому, наиболееважным параметром биодоступности являетсяплощадь под кривой “концентрация — время”,которая отражает количество лекарственноговещества, поступившего в кровь послеоднократного введения препарата. Нарис. 8 две кривые имеют разную форму, разныепики и неодинаковое время достижениямаксимальной концентрации- но площади под этимикривыми одинаковы, и, следовательно, обелекарственные формы обеспечивают поступление вкровь одинакового количества лекарственноговещества.

На рис. 9представлены кривые, отражающие кинетику одногои того же вещества при использовании его в трехразличных лекарственных формах. Площадь подкривой 1 больше, чем под кривой 2, и значительнобольше, чем под кривой 3. Следовательно,лекарственная форма 1 обеспечивает всасывание вкровь лекарственного вещества гораздо лучше, чемлекарственные формы 2 и 3.

При оценке биоэквивалентностипрепаратов следует учитывать важнейшиепараметры их биодоступности. Различия в степениабсорбции и скорости достижения максимальнойконцентрации лекарственного вещества могутоказывать большое влияние не только наколичественные параметры его терапевтическогодействия, но и на его качественнуюхарактеристику.

В настоящее время имеется многопримеров того, что аналогичные препаратыбиологически неэквивалентны вследствиеразличий в биодоступности. Практикующий врачдолжен помнить об этом, особенно при переводебольного с одного препарата на аналогичныйпрепарат другой фирмы.