Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 6 основные вопросыфармакокинетики 6.6 биотрансформация лекарственных средств 6.6.1 понятие и механизмыбиотрансформации

БИОТРАНСФОРМАЦИЯЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Понятие и механизмыбиотрансформации

Под биотрансформацией, илиметаболизмом, понимают комплексфизико-химических и биохимических превращенийлекарственных средств, в процессе которыхобразуются полярные водорастворимые вещества(метаболиты), которые легче выводятся изорганизма. В большинстве случаев метаболитылекарственных средств менее биологическиактивны и менее токсичны, чем исходныесоединения. Однако биотрансформация некоторыхвеществ приводит к образованию метаболитов,более активных по сравнению с введенными ворганизм веществами.

Различают два типа реакцийметаболизма лекарственных препаратов ворганизме: несинтетические и синтетические.Несинтетические реакции метаболизмалекарственных препаратов можно разделить на двегруппы: катализируемые ферментамиэндоплазматического ретикулума (микросомальные)и катализируемые ферментами другой локализации(немикросомальные). К несинтетическим реакциямотносятся окисление, восстановление и гидролиз.В основе синтетических реакций лежитконъюнгация лекарственных средств с эндогеннымисубстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты,глицин, глутатион, метильные группы и вода).Соединение этих веществ с лекарственнымипрепаратами происходит через ряд функциональныхгрупп: гидроксильную, карбоксильную, аминную,эпоксидную. После завершения реакции молекулапрепарата становится более полярной и,следовательно, легче выводится из организма.

Все лекарственные средства,вводимые внутрь, до поступления в системныйкровоток проходят через печень, поэтому ихразделяют на две группы — с высоким и с низкимпеченочным клиренсом. Для лекарственных веществпервой группы характерна высокая степеньэкстракции гепатоцитами из крови. Способностьпечени метаболизировать эти препараты зависитот скорости кровотока. Печеночный клиренслекарственных веществ второй группы зависит неот скорости кровотока, а от емкостиферментативных систем печени, метаболизирующихданные препараты. Последние могут обладатьвысокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкойстепенью связывания с белками (теофиллин,парацетамол). Метаболизм веществ с низкимпеченочным клиренсом и высокой способностью ксвязыванию с белками зависит прежде всего отскорости их связывания с белками, а не отскорости кровотока в печени.

На биотрансформациюлекарственных средств в организме влияютвозраст, пол, окружающая среда, характер питания,заболевания и т.д.

Печень является основныморганом метаболизма лекарственных веществ,поэтому любое ее патологическое состояниеотражается на фармакокинетике препаратов. Прициррозах печени нарушается не только функциягепатоцитов, но и ее кровообращение. При этомособенно изменяется фармакокинетика ибиодоступность препаратов с высоким печеночнымклиренсом (табл. 6.1, 6.2).Увеличение биодоступности лекарственныхсредств с высоким печеночным клиренсом припероральном применении больными циррозом печениобъясняется, с одной стороны, снижениемметаболизма, с другой — наличием портокавальныханастомозов, по которым препарат поступает всистемное кровообращение, минуя печень.Метаболизм препаратов с высоким печеночнымклиренсом, введенных внутривенно, снижен убольных циррозом печени, однако степень такогоснижения очень различна. Колебание этогопараметра зависит скорее всего от способностигепатоцитов метаболизировать лекарственныесредства в зависимости от характера кровотока впечени.

Типыреакций метаболизма лекарственных средств

Метаболизм веществ с низкимпеченочным клиренсом, таких как теофиллин идиазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелыхслучаях, когда снижается концентрация альбуминав крови, перестраивается метаболизм кислыхпрепаратов, активно связывающихся с белками(например, фенитоина и толбутамида), посколькувозрастает концентрация свободной фракциипрепаратов. В целом при заболеваниях печениклиренс лекарственных средств обычноуменьшается, а период их полувыведениявозрастает в результате снижения кровотока впечени и экстракции их гепатоцитами, а такжеувеличения объема распределения препарата. Всвою очередь, уменьшение экстракции лекарствгепатоцитами обусловлено снижением активностиферментов, нарушением захвата молекуллекарственных средств и/или связывания их стканями печени и белками плазмы крови.

Принципыдозирования лекартсвенных веществ призаболеваниях печени

Необходимо помнить, что припоражении печени усиливается токсическоевлияние многих лекарственных веществ на ЦНС ирезко возрастает частота энцефалопатий. Призаболеваниях печени (в зависимости от их тяжести)некоторые лекарственные средствапротивопоказаны либо их следует применять состорожностью (барбитураты, наркотическиеанальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы,фенотиазины, андрогенные стероиды и т.д.).

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

БИОТРАНСФОРМАЦИЯЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Понятие и механизмыбиотрансформации

Под биотрансформацией, илиметаболизмом, понимают комплексфизико-химических и биохимических превращенийлекарственных средств, в процессе которыхобразуются полярные водорастворимые вещества(метаболиты), которые легче выводятся изорганизма. В большинстве случаев метаболитылекарственных средств менее биологическиактивны и менее токсичны, чем исходныесоединения. Однако биотрансформация некоторыхвеществ приводит к образованию метаболитов,более активных по сравнению с введенными ворганизм веществами.

Различают два типа реакцийметаболизма лекарственных препаратов ворганизме: несинтетические и синтетические.Несинтетические реакции метаболизмалекарственных препаратов можно разделить на двегруппы: катализируемые ферментамиэндоплазматического ретикулума (микросомальные)и катализируемые ферментами другой локализации(немикросомальные). К несинтетическим реакциямотносятся окисление, восстановление и гидролиз.В основе синтетических реакций лежитконъюнгация лекарственных средств с эндогеннымисубстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты,глицин, глутатион, метильные группы и вода).Соединение этих веществ с лекарственнымипрепаратами происходит через ряд функциональныхгрупп: гидроксильную, карбоксильную, аминную,эпоксидную. После завершения реакции молекулапрепарата становится более полярной и,следовательно, легче выводится из организма.

Все лекарственные средства,вводимые внутрь, до поступления в системныйкровоток проходят через печень, поэтому ихразделяют на две группы — с высоким и с низкимпеченочным клиренсом. Для лекарственных веществпервой группы характерна высокая степеньэкстракции гепатоцитами из крови. Способностьпечени метаболизировать эти препараты зависитот скорости кровотока. Печеночный клиренслекарственных веществ второй группы зависит неот скорости кровотока, а от емкостиферментативных систем печени, метаболизирующихданные препараты. Последние могут обладатьвысокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкойстепенью связывания с белками (теофиллин,парацетамол). Метаболизм веществ с низкимпеченочным клиренсом и высокой способностью ксвязыванию с белками зависит прежде всего отскорости их связывания с белками, а не отскорости кровотока в печени.

На биотрансформациюлекарственных средств в организме влияютвозраст, пол, окружающая среда, характер питания,заболевания и т.д.

Печень является основныморганом метаболизма лекарственных веществ,поэтому любое ее патологическое состояниеотражается на фармакокинетике препаратов. Прициррозах печени нарушается не только функциягепатоцитов, но и ее кровообращение. При этомособенно изменяется фармакокинетика ибиодоступность препаратов с высоким печеночнымклиренсом (табл. 6.1, 6.2).Увеличение биодоступности лекарственныхсредств с высоким печеночным клиренсом припероральном применении больными циррозом печениобъясняется, с одной стороны, снижениемметаболизма, с другой — наличием портокавальныханастомозов, по которым препарат поступает всистемное кровообращение, минуя печень.Метаболизм препаратов с высоким печеночнымклиренсом, введенных внутривенно, снижен убольных циррозом печени, однако степень такогоснижения очень различна. Колебание этогопараметра зависит скорее всего от способностигепатоцитов метаболизировать лекарственныесредства в зависимости от характера кровотока впечени.

Типыреакций метаболизма лекарственных средств

Метаболизм веществ с низкимпеченочным клиренсом, таких как теофиллин идиазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелыхслучаях, когда снижается концентрация альбуминав крови, перестраивается метаболизм кислыхпрепаратов, активно связывающихся с белками(например, фенитоина и толбутамида), посколькувозрастает концентрация свободной фракциипрепаратов. В целом при заболеваниях печениклиренс лекарственных средств обычноуменьшается, а период их полувыведениявозрастает в результате снижения кровотока впечени и экстракции их гепатоцитами, а такжеувеличения объема распределения препарата. Всвою очередь, уменьшение экстракции лекарствгепатоцитами обусловлено снижением активностиферментов, нарушением захвата молекуллекарственных средств и/или связывания их стканями печени и белками плазмы крови.

Принципыдозирования лекартсвенных веществ призаболеваниях печени

Необходимо помнить, что припоражении печени усиливается токсическоевлияние многих лекарственных веществ на ЦНС ирезко возрастает частота энцефалопатий. Призаболеваниях печени (в зависимости от их тяжести)некоторые лекарственные средствапротивопоказаны либо их следует применять состорожностью (барбитураты, наркотическиеанальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы,фенотиазины, андрогенные стероиды и т.д.).