Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 6 основные вопросыфармакокинетики 6.6 биотрансформация лекарственных средств 6.6.2 микросомальная биотрансформация

Микросомальнаябиотрансформация

В гепатоцитах наиболее полнопредставлен набор ферментных систем,осуществляющих окисление разнообразныхксенобиотиков (греч. “xenos” — чужой, “bios” —жизнь), т.е. веществ, чужеродных для организмачеловека. К их числу относится большинстволекарственных средств. Микросомальномупреобразованию подвергаются прежде всегожирорастворимые вещества, которые легкопроникают через мембраны в эндоплазматическийретикулум и связываются с одним из цитохромовсистемы Р446-Р455 (зачастую по первомуобнаруженному ферменту этой системы указываюттолько цитохром Р450). Эти цитохромы являютсяпервичными компонентами окислительнойферментной системы. Скорость биотрансформациипрепаратов системой оксидаз смешанного типаопределяется концентрацией цитохрома Р450,количеством различных форм цитохрома Р450 и ихсродством к субстрату, концентрациейцитохром-с-редуктазы и скоростью восстановлениякомплекса “препарат — цитохром Р450”. Скоростьбиотрансформации может зависеть и отконкурирования эндогенных и экзогенныхсубстратов.

Дальнейшее окислениелекарственных препаратов происходит подвлиянием оксидазы и редуктазы при обязательномучастии НАДФ и молекулярного кислорода.Неспецифические оксидазы катализируют процессыдезаминирования первичных и вторичных аминов,гидроксилирования боковых цепей и ароматическихколец гетероциклических соединений, образованиясульфоксидов и деалкилирования.

Конъюгация лекарственныхвеществ с глюкуроновой кислотой такжеосуществляется под влиянием микросомальныхферментов. Это один из основных путейбиотрансформации карбоновых кислот, спиртов,фенолов. Путем конъюгации из организма выводятсяэстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон,алкалоиды опия и другие наркотическиеанальгетики, амидопирин, салицилаты,барбитураты, антибиотики и многие другиевещества.

Индукторымикросомального окисления (по Л.Е.Холодову,В.П.Яковлеву)

Лекарственные средства могуткак повышать, так и снижать активностьмикросомальных ферментов. Существует большаягруппа веществ, включающихся в печеночныйметаболизм, активирующих, подавляющих и дажеразрушающих цитохром Р450. К числу последнихотносятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал,вискен, эралдин и т.д. Более значительнойявляется группа веществ, индуцирующих синтезферментативных белков печени, по-видимому, сучастием НАДФ.Н2-цитохром Р450-редуктазы,цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Mn2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал,пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол,никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин,хлорциклизин, димедрол, мепробамат,трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин,кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды.Показано, что в активации этими веществамиферментов печени участвуетглюкуронилтрансфераза. При этом возрастаетсинтез РНК и микросомальных белков. Индукторыусиливают не только метаболизм лекарственныхвеществ в печени, но и их выведение с желчью.Причем ускоряется метаболизм не только вводимыхвместе с ними лекарственных препаратов, но исамих индукторов.

Лекарственные средства,биотрансформация которых в организме ускоряетсяпод влиянием индукторов ферментов (фенобарбитал,рифампицин, фенитоин)

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Микросомальнаябиотрансформация

В гепатоцитах наиболее полнопредставлен набор ферментных систем,осуществляющих окисление разнообразныхксенобиотиков (греч. “xenos” — чужой, “bios” —жизнь), т.е. веществ, чужеродных для организмачеловека. К их числу относится большинстволекарственных средств. Микросомальномупреобразованию подвергаются прежде всегожирорастворимые вещества, которые легкопроникают через мембраны в эндоплазматическийретикулум и связываются с одним из цитохромовсистемы Р446-Р455 (зачастую по первомуобнаруженному ферменту этой системы указываюттолько цитохром Р450). Эти цитохромы являютсяпервичными компонентами окислительнойферментной системы. Скорость биотрансформациипрепаратов системой оксидаз смешанного типаопределяется концентрацией цитохрома Р450,количеством различных форм цитохрома Р450 и ихсродством к субстрату, концентрациейцитохром-с-редуктазы и скоростью восстановлениякомплекса “препарат — цитохром Р450”. Скоростьбиотрансформации может зависеть и отконкурирования эндогенных и экзогенныхсубстратов.

Дальнейшее окислениелекарственных препаратов происходит подвлиянием оксидазы и редуктазы при обязательномучастии НАДФ и молекулярного кислорода.Неспецифические оксидазы катализируют процессыдезаминирования первичных и вторичных аминов,гидроксилирования боковых цепей и ароматическихколец гетероциклических соединений, образованиясульфоксидов и деалкилирования.

Конъюгация лекарственныхвеществ с глюкуроновой кислотой такжеосуществляется под влиянием микросомальныхферментов. Это один из основных путейбиотрансформации карбоновых кислот, спиртов,фенолов. Путем конъюгации из организма выводятсяэстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон,алкалоиды опия и другие наркотическиеанальгетики, амидопирин, салицилаты,барбитураты, антибиотики и многие другиевещества.

Индукторымикросомального окисления (по Л.Е.Холодову,В.П.Яковлеву)

Лекарственные средства могуткак повышать, так и снижать активностьмикросомальных ферментов. Существует большаягруппа веществ, включающихся в печеночныйметаболизм, активирующих, подавляющих и дажеразрушающих цитохром Р450. К числу последнихотносятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал,вискен, эралдин и т.д. Более значительнойявляется группа веществ, индуцирующих синтезферментативных белков печени, по-видимому, сучастием НАДФ.Н2-цитохром Р450-редуктазы,цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Mn2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал,пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол,никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин,хлорциклизин, димедрол, мепробамат,трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин,кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды.Показано, что в активации этими веществамиферментов печени участвуетглюкуронилтрансфераза. При этом возрастаетсинтез РНК и микросомальных белков. Индукторыусиливают не только метаболизм лекарственныхвеществ в печени, но и их выведение с желчью.Причем ускоряется метаболизм не только вводимыхвместе с ними лекарственных препаратов, но исамих индукторов.

Лекарственные средства,биотрансформация которых в организме ускоряетсяпод влиянием индукторов ферментов (фенобарбитал,рифампицин, фенитоин)