Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 11 лекарственные средства,применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях11.1 стенокардия-классификация и принципы терапии11.1.1 нитросодержащие препараты 11.1.1.3 изосорбид-5-мононитрат

Изосорбид-5-мононитрат

Изосорбид-5-мононитратявляется фармакологически активным метаболитомизосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческиепрепараты изосорбид-5-мононитрата (мономак,моносан) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приемевнутрь имеют биодоступность около 100%, так как нетэффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенноговведения — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин вкрови можно выявить препарат- максимумконцентрации наблюдается через 30 мин. Выявленапрямая зависимость концентрации в крови, площадипод кривой концентрация — время и дозойпринятого препарата. Минимальнаятерапевтическая концентрация в крови равна 100нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а впочках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронидаизосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминацииэтих соединений равен соответственно 8 и 6 ч- вфармакологическом отношении они не активны.Почечный клиренс препарата высокий и составляет1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечнаянедостаточность не меняют существенно кинетикупрепарата.

Пролонгированные формыизосорбид-5-мононитрата для орального приема(оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связьмежду дозой препарата и его концентрацией вкрови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мгпрепарата концентрация в крови составляет 235, 492 и993 нг/мл. Длительный прием обычных ипролонгированных таблетокизосорбид-5-мононитрата показал, чтобиодоступность пролонгированных форм ниже (84%),чем обычных таблеток (100%). У препарата сзамедленным освобождением активного соединениямаксимальная концентрация в крови достигаетсячерез 5 ч, а среднее время поддержаниятерапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл)составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат послевнутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 минраспределяется в органах и тканях. Объемраспределения — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b колеблется от 4,1 до4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривойконцентрации препарата в крови и степеньюпадения давления заклинивания в легочнойартерии у больных острым инфарктом миокарда.Клиренс препарата после внутривенного введениясоставляет 115-140 мл/мин.

По сравнению с изосорбидомдинитратом изосорбид-5-мононитрат имеетпреимущества: однократный прием в сутки,возможность применения у пациентов всехвозрастов, включая больных с заболеваниямипечени и почек. У больных с сердечнойнедостаточностью Т1/2b составляет 5,6±2,8 (уизосорбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация вкрови в 10 раз выше, чем при применении изосорбидадинитрата.

Антиангинальный эффектнаступает в то же время, что и при приемеизосорбида динитрата в обычной лекарственнойформе. Объем велоэргометрической нагрузкиувеличивается с повышением дозы препарата, хотязакономерность носит нелинейный характер. Приемпрепарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2мес не приводит к развитию толерантности, в товремя как при применении более высоких доз – по 50мг 3 раза в день — довольно быстро развиваетсятолерантность. Доза 20 мг обычных таблетокизосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мгпролонгированной формы изосорбида динитрата

Изосорбид-5-мононитрат неследует применять у больных острым инфарктоммиокарда с низким давлением наполнения левогожелудочка, при острой левожелудочковойнедостаточности, выраженной гипотензии и впервые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффектпосле приема пролонгированных формизосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мгоднократно в сутки наступает через 4 ч, но через20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрымразвитием тахифилаксии (ранней толерантности) кпрепарату. Аналогичная ситуация наблюдается ипри проведении проб с физической нагрузкой,несмотря на достаточно высокие концентрациипрепарата в крови. Имеются и другие данные,свидетельствующие о том, что однократный приемизособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50 мг втечение 1 года приводит к уменьшению числаслучаев депрессии сегмента ST во время пробы сфизической нагрузкой на 26,6% через 6 ч послепервого приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 ина 66% — через 12 мес приема препарата, а также кснижению потребности в нитроглицерине (на 90%) ичисла приступов стенокардии (на 94%). Ни одногослучая толерантности к пролонгированным формампрепарата выявлено не было.

Таким образом, совершенноочевидна высокая эффективность обычных таблетокизосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшееуточнение сравнительной эффективностипролонгированных форм препарата.

Динитросорбилонг —оригинальный отечественный препарат изосорбидадинитрата, фиксированный на сополимерныхпластинах для буккального применения.Аппликация препарата на слизистую оболочкудесны вызывает фармакодинамическую реакциючерез 15 мин. Антиангинальный эффект прииспользовании препарата в дозе 20 мг продолжаетсяоколо 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика.Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5раз превышает биодоступность изосорбидадинитрата для приема внутрь.

По остальнымфармакокинетическим характеристикамдинитросорбилонг имеет существенныепреимущества перед изосорбидом динитратом. Так,максимальная концентрация препарата в крови в 5раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой“концентрация – время” (AUC) 20 нг.мл/ч. Среднеевремя удержания препарата в крови (MAT) около 10 ч.Показания к применению те же, что и дляизосорбида динитрата, однако его клиническаяэффективность выше у больных III-IVфункционального класса.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Изосорбид-5-мононитрат

Изосорбид-5-мононитратявляется фармакологически активным метаболитомизосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческиепрепараты изосорбид-5-мононитрата (мономак,моносан) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приемевнутрь имеют биодоступность около 100%, так как нетэффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенноговведения — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин вкрови можно выявить препарат- максимумконцентрации наблюдается через 30 мин. Выявленапрямая зависимость концентрации в крови, площадипод кривой концентрация — время и дозойпринятого препарата. Минимальнаятерапевтическая концентрация в крови равна 100нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а впочках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронидаизосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминацииэтих соединений равен соответственно 8 и 6 ч- вфармакологическом отношении они не активны.Почечный клиренс препарата высокий и составляет1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечнаянедостаточность не меняют существенно кинетикупрепарата.

Пролонгированные формыизосорбид-5-мононитрата для орального приема(оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связьмежду дозой препарата и его концентрацией вкрови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мгпрепарата концентрация в крови составляет 235, 492 и993 нг/мл. Длительный прием обычных ипролонгированных таблетокизосорбид-5-мононитрата показал, чтобиодоступность пролонгированных форм ниже (84%),чем обычных таблеток (100%). У препарата сзамедленным освобождением активного соединениямаксимальная концентрация в крови достигаетсячерез 5 ч, а среднее время поддержаниятерапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл)составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат послевнутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 минраспределяется в органах и тканях. Объемраспределения — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b колеблется от 4,1 до4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривойконцентрации препарата в крови и степеньюпадения давления заклинивания в легочнойартерии у больных острым инфарктом миокарда.Клиренс препарата после внутривенного введениясоставляет 115-140 мл/мин.

По сравнению с изосорбидомдинитратом изосорбид-5-мононитрат имеетпреимущества: однократный прием в сутки,возможность применения у пациентов всехвозрастов, включая больных с заболеваниямипечени и почек. У больных с сердечнойнедостаточностью Т1/2b составляет 5,6±2,8 (уизосорбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация вкрови в 10 раз выше, чем при применении изосорбидадинитрата.

Антиангинальный эффектнаступает в то же время, что и при приемеизосорбида динитрата в обычной лекарственнойформе. Объем велоэргометрической нагрузкиувеличивается с повышением дозы препарата, хотязакономерность носит нелинейный характер. Приемпрепарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2мес не приводит к развитию толерантности, в товремя как при применении более высоких доз – по 50мг 3 раза в день — довольно быстро развиваетсятолерантность. Доза 20 мг обычных таблетокизосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мгпролонгированной формы изосорбида динитрата

Изосорбид-5-мононитрат неследует применять у больных острым инфарктоммиокарда с низким давлением наполнения левогожелудочка, при острой левожелудочковойнедостаточности, выраженной гипотензии и впервые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффектпосле приема пролонгированных формизосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мгоднократно в сутки наступает через 4 ч, но через20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрымразвитием тахифилаксии (ранней толерантности) кпрепарату. Аналогичная ситуация наблюдается ипри проведении проб с физической нагрузкой,несмотря на достаточно высокие концентрациипрепарата в крови. Имеются и другие данные,свидетельствующие о том, что однократный приемизособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50 мг втечение 1 года приводит к уменьшению числаслучаев депрессии сегмента ST во время пробы сфизической нагрузкой на 26,6% через 6 ч послепервого приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 ина 66% — через 12 мес приема препарата, а также кснижению потребности в нитроглицерине (на 90%) ичисла приступов стенокардии (на 94%). Ни одногослучая толерантности к пролонгированным формампрепарата выявлено не было.

Таким образом, совершенноочевидна высокая эффективность обычных таблетокизосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшееуточнение сравнительной эффективностипролонгированных форм препарата.

Динитросорбилонг —оригинальный отечественный препарат изосорбидадинитрата, фиксированный на сополимерныхпластинах для буккального применения.Аппликация препарата на слизистую оболочкудесны вызывает фармакодинамическую реакциючерез 15 мин. Антиангинальный эффект прииспользовании препарата в дозе 20 мг продолжаетсяоколо 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика.Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5раз превышает биодоступность изосорбидадинитрата для приема внутрь.

По остальнымфармакокинетическим характеристикамдинитросорбилонг имеет существенныепреимущества перед изосорбидом динитратом. Так,максимальная концентрация препарата в крови в 5раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой“концентрация – время” (AUC) 20 нг.мл/ч. Среднеевремя удержания препарата в крови (MAT) около 10 ч.Показания к применению те же, что и дляизосорбида динитрата, однако его клиническаяэффективность выше у больных III-IVфункционального класса.