Метаболизм сердечно-сосудистых препаратов в клинической фармакологии

Многие сердечно-сосудистые препараты для обретения активности должны подвергнуться метаболизму. К так называемым пролекарствам относят нитраты и большинство иАПФ (например, эналаприл метаболизируется в энаприлат). Метаболизм большинства ЛС приводит к увеличению их водорастворимости, что позволяет препаратам экскретироваться с мочой. Первая фаза реакций приводит к окислению и уменьшению молекулы ЛС, что приводит к потере его активности.

Вторая фаза реакций (конъюгация с глюкуронидом, сульфатами или ацетатами) приводит к обретению водорастворимости и экскреции с мочой. Наиболее интересна первая фаза реакций, протекающая с участием CYP-ферментов - семейством молекул, ответственных за метаболизм большинства антиаритмических препаратов. Генетические вариации CYP-ферментов обнаружены у 10% европейцев, что может приводить к недостаточному метаболизму этих препаратов, их аккумуляции и токсичности. Один из CYP-ферментов, ингибируемый компонентом грейпфрутового сока, ассоциируется с усилением эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов.

CYP-ферменты обладают распространенным и потенциально важным полиморфизмом. Некоторые из них влияют на метаболизм сердечно-сосудистых препаратов. В числе наиболее важных - вариация фермента CYP2C9, который принимает участие в метаболизме варфарина. Идентифицированы два наиболее часто встречающихся варианта - CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Около 20% людей имеют, по крайней мере, один из них. Носительство этих вариантов фермента ассоциируется со сниженной потребностью в варфарине и в 1,5-2 раза более высоким риском возникновения кровотечений. Вопрос о том, будут ли влиять данные о CYP2C9-генотипе на частоту кровотечений в клинической практике, требует проведения проспективных клинических исследований.

Эффект первого прохождения - феномен метаболизма препарата, посредством которого его концентрация значительно снижается прежде, чем он достигает системного кровотока (рис. 1). После приема внутрь ЛС абсорбируется пищеварительной системой и проникает в портальную систему печени. В печени метаболизм множества агентов происходит подчас до такой степени, что лишь небольшая часть активного препарата выходит из органа и достигает циркуляции. Именно поэтому первое прохождение через печень значительно снижает биодоступность. Альтернативой считают в/в введение и сублингвальный прием, позволяющий избежать эффекта первого прохождения через печень для нитратов. Верапамил в значительной степени метаболизируется в печени и уязвим для первого прохождения. &beta--Адреноблокаторы также подвержены выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому доза атенолола для в/в введения в 10 раз ниже, чем для приема внутрь.

Более высокая концентрация ацетилсалициловой кислоты в портальной системе печени, чем в системном кровотоке (в силу метаболизма при первом прохождении), может быть важной в отношении влияния на функцию тромбоцитов. Пока препарат абсорбируется из ЖКТ, большинство циркулирующих тромбоцитов проходят портальную циркуляцию и подвергаются воздействию концентраций ацетилсалициловой кислоты, достаточных для максимального блокирования циклооксигеназы (ЦОГ). В то же время концентрация средства в системном кровотоке, будучи существенно более низкой, может оказывать меньший эффект на эндотелиальную ЦОГ.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet и Laurent Monassier

Клиническая фармакология сердечно-сосудистых препаратов