Фармакогенетическое тестирование с companion dx

Видео: The value of companion diagnostics Part-1

Американская компания Companion Dx – это частная корпорация, которая занимается разработкой инновационных систем для анализа ДНК, позволяющих повышать безопасность лекарственной терапии.

Компания Companion Dx была основана как лаборатория, занимающаяся определением отцовства и криминалистическими анализами.

История одного мальчика

Незадолго до того как Companion Dx занялась новым для себя и для мировой медицины делом, основатель компании прочитал в журнале Fortune историю о трагической смерти Майкла Адамса-Конрой. Чтобы на примере показать важность фармакогенетического анализа, мы должны остановиться на этой истории.

Мальчик из Пенсильвании умер в возрасте 9 лет в 1995 году. На момент смерти в его крови было обнаружено огромное количество антидепрессанта Прозак. Лекарство было прописано мальчику, чтобы помочь ему бороться с множеством неврологических проблем, включая возможный алкогольный синдром плода, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта.

Приемные родители Майка временно потеряли право опеки над двумя другими детьми и оказались под подозрением, пока власти проводили расследование причин смертельной передозировки Прозака.

Напуганные обвинениями против них, родители попросили о помощи опытного врача-психиатра из Филадельфии. Этот внимательный врач сразу обнаружил в заключении коронера интересную деталь: «И флуоксетин (активный компонент Прозака), и норфлуоксетин (активный метаболит флуоксетина, образующийся в печени) в крови мальчика были в одинаково высокой концентрации на момент смерти».

Это не соответствовало версии об острой передозировке, при которой флуоксетин обычно присутствует в крови в гораздо большей концентрации, чем его метаболит. Это навело на мысль о длительном накоплении лекарства в организме Майкла, печень которого не могла правильно «перерабатывать» флуоксетин.

Мальчик, судя по всему, был «медленным метаболизатором». После генетического анализа, который подтвердил диагноз, подозрения с родителей Майкла были сняты, и им вернули детей. Единственное, что уже нельзя было вернуть – жизнь мальчика, который умер из-за того, что в распоряжении его врачей не было нужных тестов.

Руководитель компании, отец троих детей, был впечатлен безоружностью современной медицины, которая оборачивается подобными трагедиями. Он решил организовать в Companion Dx выпуск систем для фармакогенетического тестирования, которые позволили врачам еще до назначения препаратов предсказывать реакцию пациентов на терапию.

Таким образом, компания добавила к своим тестам на отцовство и криминалистическим разработкам еще и фармакогенетические тесты.

Роль генетики в метаболизме лекарств

Сейчас науке точно известно, что абсолютно все пути метаболизма, транспорта и действия лекарств на организм зависят от генетики больного. По данным Журнала медицины Новой Англии, от 20% до 90% случаев индивидуальной вариабельности ответа на лекарства генетически обусловлены.

Если говорить о 200 самых продаваемых в США рецептурных препаратах, то 59% из 27 наиболее распространенных побочных эффектов – это последствия генетических вариаций определенных ферментов. Многие другие факторы, такие как возраст, физиологическое состояние и сопутствующие заболевания, также нужно принимать во внимание.

И, тем не менее, генотип пациента – это важнейший фактор.
Компания Companion Dx начала предлагать врачам альтернативу стандартному лечению «для всех» и методу «проб и ошибок», жертвами которого становятся пациенты, такие как Майкл. Побочные явления при лекарственной терапии – это никоим образом не врачебные ошибки, но они также наносят огромный урон здоровью пациентов.

В 1998 году мета-анализ 39 проспективных исследований, проведенных в США, показал, что 106 000 американцев каждый год умирает из-за побочных эффектов лекарств. Частота побочных явлений среди амбулаторных пациентов составляла тогда 50,1 случая на 1 000 человеко-лет лекарственной терапии. При этом 38% побочных явлений, классифицируемых как «серьезные», можно было избежать, вовремя применив генетический анализ.

Фармакогенетическое тестирование с Companion Dx

Фармакогенетическое тестирование – это современная альтернатива методу «проб и ошибок».Знание генотипа пациента, особенностей его метаболизма помогает врачам правильно определять дозу многих распространенных рецептурных препаратов, включая:

• Бета-блокаторы.
• Антиаритмические препараты.
• Трициклические антидепрессанты.
• Ингибиторы обратного захвата серотонина.

• Опиоидные анальгетики.
• Антикоагулянты и др.

На сегодняшний день компания Companion Dx предлагает современные генетические тесты, которые надежно идентифицируют и классифицируют CYP2D6, CYP2C9 (плюс VKORC1 для варфарина), NAT2 и их медленные, нормальные и сверхбыстрые формы.

Система генетических тестов сообщает врачу информацию о возможных лекарственных взаимодействиях, обусловленных полиморфизмом тестируемых энзимов, принимая во внимание даже диету (!) пациента, используемые им травяные добавки и ОТС-препараты.

Companion Dx дает уникальную возможность немедленно взглянуть на особенности метаболизма у конкретного человека, избежав неподходящего назначения.

Цитохромы CYP2D6, CYP2C9 (включая VKORC1) и CYP2C19, которые тестирует система, отвечают за метаболизм практически половины наиболее распространенных рецептурных лекарств. А ведь среди них есть много таких, которые имеют очень узкое терапевтическое окно или многочисленные лекарственные взаимодействия.

Если верить современным исследованиям, половина пациентов имеет те или иные генетические вариации (альтерации, отсутствие генов), приводящие к нарушению лекарственного метаболизма. Генотипирование во избежание побочных явлений – это ценный инструмент, который уже сегодня вводится в практику врачей, а завтра станет неотъемлемой ее частью.

Польза фармакогенетического тестирования для врача:

• Максимальная эффективность индивидуализированного лечения.
• Минимизация частоты побочных явлений за счет их прогнозирования.

• Возможность поддерживать свою практику «на острие» научного прогресса.

Польза фармакогенетического анализа для пациента:

• Уверенность в эффективности и безопасности своего лечения.
• Простой и быстрый выбор дозы и схемы терапии.

Доступные на сегодня фармакогенетические тесты, включенные в Companion Dx

1. CYP2D6, или цитохром P450 2D6.

Этот цитохром относится к числу наиболее изученных энзимов, участвующих в трансформации лекарственных веществ. CYP2D6 участвует в метаболизме почти четверти существующих рецептурных препаратов, в том числе ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов, бета-блокаторов (таких как Inderal) и антиаритмиков типа 1А.

Приблизительно 10% популяции имеют медленно действующую форму этого фермента, а у 7% людей обнаруживается сверхбыстрая форма. 35% являются носителями нефункционального аллеля 2D6, повышающего риск побочных явлений у этих людей, особенно при одновременном приеме нескольких препаратов, которые максимально «загружают» эту ферментную систему.

Фермент CYP2D6 участвует в метаболизме таких препаратов: гидрокодон, амитриптилин, лоратадин, циклобензаприн, метопролол, тамоксифен, дифенгидрамин и др. CYP2D6 отвечает за превращение пролекарства кодеина в его активную форму – таким образом, этот препарат плохо работает у медленных метаболизаторов CYP2D6.

2. CYP2C9, или цитохром P450 2C9.

CYP2C9 – это первый путь метаболизма варфарина (Coumadin) и фенитоина (Dilantin). Приблизительно 10% популяции являются носителями как минимум одного аллеля медленной формы CYP2C9, и этих людей можно лечить всего лишь 50% от стандартной дозы варфарина – большая доза будет для них токсичной.

Другие лекарства, которые метаболизируются при участии CYP2C9, включают: изониазид, ибупрофен, амитриптилин, силденафил, сульфаниламиды, напроксен, тетрагидроканабинол (лекарственное вещество только в США).

3. CYP2C19, или цитохром P450 2C19.
Цитохром P450 2C19 ассоциируется с метаболизмом клопидогреля (Plavix), каризопродола, диазепама, фенитоина и др.

Доступные на сегодня тесты, заказываемые отдельно

1. CYP1A2 (цитохром P450 1A2).

Цитохром P450 1A2 ассоциируется с метаболизмом амитриптилина, оланзапина, галоперидола, дулоксетина, пропранолола, теофиллина, кофеина, диазепама, хлордиазепоксида, тамоксифена, циклобензаприна и эстрогенов.

2. NAT2 (N-ацетилтрансфераза 2).

Это фермент второго ряда, который действует на изониазид, прокаинамид, сульфасалазин (Azulfidine). Частота встречаемости «медленно ацетилирующей» NAT2 в разных этнических группах варьирует от 10% до 90%.

3. 5HTT.

Это вещество, участвующее в транспорте серотонина, ассоциируется с изменением эффективности препаратов группы SSRI – ингибиторов обратного захвата серотонина. Около 40% населения Северной Америки имеют генетические вариации 5HTT, что обуславливает медленный ответ на терапию данной группой препаратов.

4. UGT1A1 (УДФ-глюкуронозилтрансфераза).

УДФ-глюкуронозилтрансфераза действует на цитотоксический препарат иринотекан (Camptosar). Активная форма иринотекана, SN-38, метаболизируется с помощью UGT1A1, который имеет огромное множество наследственных вариаций. Приблизительно 10% пациентов в США имеют генетическую вариацию в UGT1A1*28, что увеличивает риск тяжелой, и даже смертельно опасной нейтропении при использовании стандартных доз иринотекана.

5. DPD (дигидропиримидин дегидрогеназа).

Дигидропиримидин дегидрогеназа необходима для правильного метаболизма 5-фторурацила. Этот фермент характеризуется высоким полиморфизмом. Приблизительно 3-8% пациентов имеют генетические вариации DPD, которые обуславливают тяжелые токсические реакции – в редких случаях 5-фторурацил у таких людей даже в низкой дозе может привести к летальному исходу.

6. HLA-B*5701.

Этот ген участвует в метаболизме препарата абакавир (Ziagen). Тест на чувствительность к абакавиру, часто назначаемому в комплексном лечении ВИЧ/СПИД, необходим для выявления 8% людей, у которых абакавир и его комбинированные препараты (Trizivir, Epzicom) могут вызвать опасную для жизни реакцию гиперчувствительности.

Подробнее об услуге по фармакогенетическому тестированию вы можете узнать у администрации сайта MedBe.ru.