Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 11 лекарственные средства,применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях11.3 противоатеросклеротические средства11.3.4 лекарственные средства при гиперлипоротеидемии 11.3.4.2 фибраты производные ф

Производные фибровойкислоты

К этой группе относят клофибрат,безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат ифенофибрат. Общим в механизмегиполипидемического действия этих препаратовявляется повышение активностилипопротеинлипазы, секреции желчи и снижениепродукции печенью триглицеридов. Степеньвлияния каждого из этих препаратов на уровеньлипидов крови зависит от типа гиперлипидемии иособенностей препарата. Чаще при лечениифибратами снижение уровня триглицеридовсопровождается повышением уровняантиатерогенного холестерина и ЛПВП.

Клофибрат был первым препаратом этойгруппы, однако из-за побочных эффектов егоприменение ограничено.

Фенофибрат (липантил).Положительной особенностью фенофибрата посравнению с другими фибратами являетсявызываемое им снижение уровня мочевой кислоты на10-28%, что позволяет отдавать предпочтениефенофибрату при лечении больных с сочетаниемгиперлипидемии и гиперурикемии. Кроме того, этотпрепарат наряду с ципрофи6ратом наиболееэффективно снижает уровень холестериналипопротеидов низкой плотности. Он используетсяпри всех типах гиперлипидемии за исключением 1типа. Суточная доза препарата в среднемсоставляет 200-400 мг. Имеется пролонгированнаяформа препарата, принимаемая однократно в сутки.При гиперлипидемии IIа типа достигается снижениеуровня общего холестерина на 20-25% ХС ЛПНП на 15-30%,триглицеридов при гиперлипидемии IIб и IV типов –на 40-60%, а степень возрастания уровняантиатерогенного ХС ЛПВП до 22%. Положительноевлияние фенофибрат оказывает также нааполипопротеины, повышая уровень апо-АI и апо-АII иснижая уровень апо-В и апо-Е.

Побочные эффекты (2 до 15%):желудочно-кишечные расстройства, зуд,покраснение, сыпь, быстро проходившие послеотмены препарата. В единичных случаях отмечалисьмиалгия, сопровождавшаяся повышением уровнякреатинфосфокиназы, импотенция, общая слабость,головная боль, головокружение, бессонница.Иногда отмечается повышение уровня трансаминазкрови, в то время как уровнигамма-глутамилтранспептидазы и щелочнойфосфатазы часто снижаются, и эти изменения несопровождаются клинической динамикой. Частоотмечается повышение литогенности желчи посравнению с уровнем до лечения фенофибратом,однако до настоящего времени нет данных,свидетельствующих об увеличении частотыобразования желчных камней на фоне леченияфенофибратом.

Безафибрат (безамидин,бецалип) используется по тем же показаниям, что ифенофибрат. Рекомендуемая суточная дозапрепарата – 200 мг 3 раза в день, а при приемепролонгированной формы эквивалентная дозасоставляет 400 мг однократно в сутки. У пациентов слюбым типом гиперлипопротеинемии безафибратэффективно повышает уровень холестерина ЛПВП.Этот эффект препарата отмечается как у больных спервичной, так и с вторичной гиперлипидемией,обусловленной сахарным диабетом илизаболеванием почек. При длительном применениибезафибрата (от 2 до 4 лет) отмечен стабильныйэффект, без развития толерантности к нему.Гиполипидемическая эффективность безафибратане уступает таковой у клофибрата, фенофибрата, астепень повышения уровня ХС ЛПВП выше. Присравнении безафибрата с ингибиторами ГМКоАредуктазы симвастатином и ловастатиномустановлено, что он более значительно повышаетуровень ХС ЛПВП, снижает уровень триглицеридов иХС ЛОНП, в то время как симвастатин и ловастатинэффективнее для снижения общего холестерина и ХСЛПНП. Частота побочных действий и ихвыраженность при лечении безафибратом не больше,чем при лечении другими фибратами. В основном этожелудочно-кишечные расстройства, реже – кожныереакции и со стороны центральной нервнойсистемы, Случаев гепатотоксичности за периодклинического использования препарата незарегистрировано. Доказательств возрастаниячастоты образования желчных камней у пациентовдлительно лечащихся безафибратом нет.

Гемфиброзил. Препаратхорошо всасывается в желудочно кишечном тракте,максимум концентрации наблюдается через 1-2 ч. Т1/2равен 1,3 ч, концентрация препарата в крови прямопропорцианальна дозе,однако при длительномприменении препарат не накапливается.Метаболизируется путем окисления с образованиемгидрокси- и карбоксиметиловых соединенийКоньюгированные с глюкуронидом метаболитывыделяются с мочой и лишь 6% с фекалиями.

Результаты Хельсинкскогоисследования, когда на протяжении 5 лет пациентовс IIа, IIб или IV типом гиперлипидемии лечилигемфиброзилом в суточной дозе 1200 мг,продемонстрировали высокодостоверное (на 34%)снижение числа сердечно-сосудистых катастроф посравнению с группой, принимавшей плацебо. Вотличие от клофибрата достоверных различий вобщей смертности и частоте возникновениязлокачественных опухолей между двумя группамипациентов выявлено не было. Гемфиброзил необладает сильно выраженной способностьюстимулирования образования желчных камней, хотяи вызывает увеличение липогенности желчи. Привсех типах гиперлипидемий (за исключением 1 типа)гемфиброзил в дозе 800-1600 мг/сут особенноэффективен для снижения уровня триглицеридов (на40-60%). Общий холестерина и ХС ЛПНП снижаетсясоответственно на 20% и до 23%, уровень ХС ЛПВПвозрастает на 15-20%. Из побочных действий толькожелудочно-кишечные расстройства и сыпьнаблюдались чаще при приеме гемфиброзила посравнению с плацебо. Случаев гепатотоксичностипрепарата при клиническом применении не описано.

Ципрофибрат назначаютпо 100-200 мг/сут однократно. Его гиполипидемическаяэффективность сопоставима с таковой у другихфибратов. В некоторых исследованиях был показанрегресс кожных ксантом у лечившихсяципрофибратом больных. Убедительных данных обезопасности длительного примененияципрофибрата пока нет.

Свойство фибратов повышатьактивность липопротеинлипазы, снижатьконцентрацию триглицеридов плазмы, увеличиватьуровень ХС ЛПВП и усиливать действиегипогликемических препаратов делает ихпрепаратами выбора при лечении больных сахарнымдиабетом, когда, несмотря на коррекциюгипергликемии, наблюдается гиперлипидемия.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Производные фибровойкислоты

К этой группе относят клофибрат,безафибрат, гемфиброзил, ципрофибрат ифенофибрат. Общим в механизмегиполипидемического действия этих препаратовявляется повышение активностилипопротеинлипазы, секреции желчи и снижениепродукции печенью триглицеридов. Степеньвлияния каждого из этих препаратов на уровеньлипидов крови зависит от типа гиперлипидемии иособенностей препарата. Чаще при лечениифибратами снижение уровня триглицеридовсопровождается повышением уровняантиатерогенного холестерина и ЛПВП.

Клофибрат был первым препаратом этойгруппы, однако из-за побочных эффектов егоприменение ограничено.

Фенофибрат (липантил).Положительной особенностью фенофибрата посравнению с другими фибратами являетсявызываемое им снижение уровня мочевой кислоты на10-28%, что позволяет отдавать предпочтениефенофибрату при лечении больных с сочетаниемгиперлипидемии и гиперурикемии. Кроме того, этотпрепарат наряду с ципрофи6ратом наиболееэффективно снижает уровень холестериналипопротеидов низкой плотности. Он используетсяпри всех типах гиперлипидемии за исключением 1типа. Суточная доза препарата в среднемсоставляет 200-400 мг. Имеется пролонгированнаяформа препарата, принимаемая однократно в сутки.При гиперлипидемии IIа типа достигается снижениеуровня общего холестерина на 20-25% ХС ЛПНП на 15-30%,триглицеридов при гиперлипидемии IIб и IV типов –на 40-60%, а степень возрастания уровняантиатерогенного ХС ЛПВП до 22%. Положительноевлияние фенофибрат оказывает также нааполипопротеины, повышая уровень апо-АI и апо-АII иснижая уровень апо-В и апо-Е.

Побочные эффекты (2 до 15%):желудочно-кишечные расстройства, зуд,покраснение, сыпь, быстро проходившие послеотмены препарата. В единичных случаях отмечалисьмиалгия, сопровождавшаяся повышением уровнякреатинфосфокиназы, импотенция, общая слабость,головная боль, головокружение, бессонница.Иногда отмечается повышение уровня трансаминазкрови, в то время как уровнигамма-глутамилтранспептидазы и щелочнойфосфатазы часто снижаются, и эти изменения несопровождаются клинической динамикой. Частоотмечается повышение литогенности желчи посравнению с уровнем до лечения фенофибратом,однако до настоящего времени нет данных,свидетельствующих об увеличении частотыобразования желчных камней на фоне леченияфенофибратом.

Безафибрат (безамидин,бецалип) используется по тем же показаниям, что ифенофибрат. Рекомендуемая суточная дозапрепарата – 200 мг 3 раза в день, а при приемепролонгированной формы эквивалентная дозасоставляет 400 мг однократно в сутки. У пациентов слюбым типом гиперлипопротеинемии безафибратэффективно повышает уровень холестерина ЛПВП.Этот эффект препарата отмечается как у больных спервичной, так и с вторичной гиперлипидемией,обусловленной сахарным диабетом илизаболеванием почек. При длительном применениибезафибрата (от 2 до 4 лет) отмечен стабильныйэффект, без развития толерантности к нему.Гиполипидемическая эффективность безафибратане уступает таковой у клофибрата, фенофибрата, астепень повышения уровня ХС ЛПВП выше. Присравнении безафибрата с ингибиторами ГМКоАредуктазы симвастатином и ловастатиномустановлено, что он более значительно повышаетуровень ХС ЛПВП, снижает уровень триглицеридов иХС ЛОНП, в то время как симвастатин и ловастатинэффективнее для снижения общего холестерина и ХСЛПНП. Частота побочных действий и ихвыраженность при лечении безафибратом не больше,чем при лечении другими фибратами. В основном этожелудочно-кишечные расстройства, реже – кожныереакции и со стороны центральной нервнойсистемы, Случаев гепатотоксичности за периодклинического использования препарата незарегистрировано. Доказательств возрастаниячастоты образования желчных камней у пациентовдлительно лечащихся безафибратом нет.

Гемфиброзил. Препаратхорошо всасывается в желудочно кишечном тракте,максимум концентрации наблюдается через 1-2 ч. Т1/2равен 1,3 ч, концентрация препарата в крови прямопропорцианальна дозе,однако при длительномприменении препарат не накапливается.Метаболизируется путем окисления с образованиемгидрокси- и карбоксиметиловых соединенийКоньюгированные с глюкуронидом метаболитывыделяются с мочой и лишь 6% с фекалиями.

Результаты Хельсинкскогоисследования, когда на протяжении 5 лет пациентовс IIа, IIб или IV типом гиперлипидемии лечилигемфиброзилом в суточной дозе 1200 мг,продемонстрировали высокодостоверное (на 34%)снижение числа сердечно-сосудистых катастроф посравнению с группой, принимавшей плацебо. Вотличие от клофибрата достоверных различий вобщей смертности и частоте возникновениязлокачественных опухолей между двумя группамипациентов выявлено не было. Гемфиброзил необладает сильно выраженной способностьюстимулирования образования желчных камней, хотяи вызывает увеличение липогенности желчи. Привсех типах гиперлипидемий (за исключением 1 типа)гемфиброзил в дозе 800-1600 мг/сут особенноэффективен для снижения уровня триглицеридов (на40-60%). Общий холестерина и ХС ЛПНП снижаетсясоответственно на 20% и до 23%, уровень ХС ЛПВПвозрастает на 15-20%. Из побочных действий толькожелудочно-кишечные расстройства и сыпьнаблюдались чаще при приеме гемфиброзила посравнению с плацебо. Случаев гепатотоксичностипрепарата при клиническом применении не описано.

Ципрофибрат назначаютпо 100-200 мг/сут однократно. Его гиполипидемическаяэффективность сопоставима с таковой у другихфибратов. В некоторых исследованиях был показанрегресс кожных ксантом у лечившихсяципрофибратом больных. Убедительных данных обезопасности длительного примененияципрофибрата пока нет.

Свойство фибратов повышатьактивность липопротеинлипазы, снижатьконцентрацию триглицеридов плазмы, увеличиватьуровень ХС ЛПВП и усиливать действиегипогликемических препаратов делает ихпрепаратами выбора при лечении больных сахарнымдиабетом, когда, несмотря на коррекциюгипергликемии, наблюдается гиперлипидемия.