Диабетическая дислипидемия

Дислипидемия у больного диабетом может быть результатом:

некомпенсированного обмена веществ;
побочным эффектом некоторых препаратов, включая высокие дозы бета-блокаторов (за исключением карведилола (carvedilol)), высокие дозы диуретиков, системных кортико-стероидов и других иммуносупрессантов, антивирусных ингибиторов протеазы, андрогенов, прогестинов (за исключением микронизированного прогестерона и деспиронона (despironone)) или эстрогенов;
ожирения;
сопутствующих болезней, таких, как гипотиреоз, частота которого, кстати, повышена при сахарном диабете;
наследственной гиперлипидемии.

Все вышеуказанные возможности должны быть учтены у каждого больного диабетом.
На момент выявления диабета у больного должен исследоваться липидный профиль.
Если выявлена дислипидемия, то у больного необходимо с особой тщательностью контролировать способствующие ей факторы. При плохом контроле гликемии больному следует назначить программу интенсивного лечения для достижения и поддержания ее целевых значений (А1с < 7%). Любые препараты, провоцирующие дислипидемию, должны быть по возможности отменены. Больного дополнительно обследуют на диабетическую нефропатию или злоупотребление алкоголем. В случае наследственной гиперлипидемии обычно наблюдается умеренная или выраженная гиперхолистеринемия, не корректируемая компенсацией инсулиновой недостаточности. Поэтому кроме устранения инсулиновой недостаточности необходимо и назначение гиполипидемических препаратов.
У больных диабетом, которым показана лекарственная терапия гиперлипидемии, статины становятся препаратами первого выбора, потому что имеют явное преимущество при снижении риска ССБ и ССС. Более того, терапия статинами рекомендуется большинству больных диабетом старше 40 лет независимо от уровня ХС-ЛПНП.
Терапию статинами назначают обязательно на фоне мероприятий, модифицирующих образ жизни в сторону более «здорового». Основное показание для нее — превышение целевых показателей липидного обмена, и ее назначают всем больным с ИБС независимо от исходного уровня липидов. Если, несмотря на назначение максимальных доз статинов, целевые значения липидов не достигаются, то результат считается удовлетворительным, если ХС-ЛПНП снижается на 30—40% от исходного. В этом случае для достижения целевых значений статины можно комбинировать с фибратами, эзетимибом, никотиновой кислотой или секвестрантами желчных кислот.

Обмен липопротеинов при сахарном диабете
Липопротеины представляют собой сферические, макро-молекулярные комплексы, которые являются носителями различных липидов и белков в плазме. Гидрофобные триглицериды и молекулы эфиров холестерина образуют ядро липопротеинов, и это ядро окружено амфипатическими (как гидрофобными, так и гидрофильными) фосфолипидами и белками. От сотен до нескольких тысяч молекул триглицеридов и эфиров холестерина несет в себе ядро липопротеинов. Апо-липопротеины являются поверхностными белками липопротеинов. Они не только способствуют освобождению липидов из ядра, но также играют важную роль в регуляции уровня липидов плазмы и транспорта липопротеинов. Аполипопротеин (апо) В100 необходим для секреции печеночных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), промежуточной плотности (ЛППП) и низкой плотности (ЛПНП). АпоВ48 представляет собой усеченную форму апоВ48 и обеспечивает поступление хиломикронов из тонкого кишечника. АпоА-1 является главным структурным белком ЛПВП.

Нарушение обмена хиломикронов, липопротеинов очень низкой и высокой плотности у больных диабетом
После приема пищи пищевые жиры (триглицериды) и холестерин абсорбируются клетками тонкого кишечника и включаются в ядро образующихся хиломикронов, которые поступают в лимфатическую систему и затем в циркуляцию через верхнюю полую вену. В капиллярном русле жировой ткани и мышц хиломикроны взаимодействуют с ферментом липопротеиновая липаза (ЛпЛ), в результате триглицеридное хиломикроновое ядро гидролизируется и высвобождаются свободные жирные кислоты (СЖК). СЖК захватываются адипоцитами, в которых они снова включаются в состав триглицеридов. Когда мышца захватывает СЖК, они используются ею как источник энергии, включаясь во внутриклеточные метаболические процессы. Хиломикроновые ремнанты («остатки») представляют собой продукты вышеуказанного липолитического процесса, которые потеряли до 75% триглицеридов, и они быстро метаболизируются печенью. Печеночная триглицеридовая липаза (ПЛ), которая гидролизирует триглицериды хиломикроновых ремнантов, также играет определенную роль в элиминации ремнантов. Нарушение метаболизма хиломикронов и холомикроновых ремнантов часто наблюдается при СД2, при котором активность ЛпЛ может быть умеренно снижена. В то же время инсулинорезистентность активирует образование хиломикронов в кишечнике. При СД1 нарушение липидного обмена наблюдается только в случае декомпенсированного сахарного диабета и характеризуется выраженным снижением активности ЛпЛ, что сопровождается повышенным уровнем триглицеридов после еды. Не исключаются и генетически детерминированные дефекты ЛпЛ.
ЛПОНП производятся печенью, и их ядро состоит из триглицеридов и эфиров холестерина, а на поверхности расположены молекулы Апо 100 и фосфолипиды. Активирует продукцию и секрецию в печени ЛПОНП повышенное поступление СЖК из жировой ткани, хотя не исключен и повышенный синтез в печени СЖК и холестерина при СД2, что также повышает продукцию ЛПОНП. В плазме триглицериды в ЛПОНП гидролизируются ЛпЛ и тем самым трансформируются в меньшие по размеру и более плотные ЛПОНП и ЛППП. При этом ЛППП подобны хиломикроновым ремнантам с тем отличием, что, кроме утилизации в печени, в плазме они катаболизируются до ЛПНП. Следовательно, активность ЛпЛ необходима для нормального функционирования метаболического каскада от ЛПОНП, через ЛППП и до ЛПНП. АпоВЮО, единственный белок на поверхности ЛПНП, является лигандом для рецепторов ЛПНП, и поэтому концентрация ЛПНП в плазме зависит как от продукции ЛПНП, так и доступности рецепторов ЛПНП.
Уровень триглицеридов ЛПОНП часто повышен у больных СД2. Повышенный уровень холестерина за счет ЛПНП объясняется при диабете большим его содержанием в каждой липопротеиновой частице. Гликирование или перекисное окисление ЛПНП при диабете нарушает процессы их нормальной элиминации и приводит к преимущественному их накоплению в сосудистой стенке. Тем более что инсулин активирует экспрессию гена рецепторов ЛПНП, и, следовательно, инсулинорезистентность или дефицит инсулина тоже может нарушать метаболизм ЛПНП.
ЛПВП являются наиболее сложными по строению частицами, которые представляют собой комплекс апоА-I, апоА-II и anoA-VI с фосфолипидами. Исходные частицы называются пребета-ЛПВП и являются акцепторами свободного клеточного холестерина, и потому ЛПВП — это прежде всего резервный путь транспорта холестерина из периферических тканей в печень, откуда он выводится из организма. Эфиры холестерина ЛПВП могут также включаться в частицы ЛПОНП и хиломикроны в присутствии холестерил эстер транспортного белка (ХЭТБ).
При СД2 уровень ХС-ЛПВП, как правило, снижен, что связано с повышенным транспортом эфиров холестерина из ЛПВП в ЛПОВП и хиломикроны. При СД1 ХС-ЛПВП нормален или даже повышен.

Лечение диабетической дислипидемии

Диета, снижение веса и контроль гликемии
При СД2 снижение в диете простых углеводов, насыщенных жиров и холестерина, а также включение в рацион пищевых волокон и мононенасыщенных жирных кислот может улучшить липидный профиль, даже если калорийность диеты не меняется. Снижение веса у больных СД2 позволяет понизить уровень триглицеридов крови на 18% и повысить ХС-ЛПВП на 8%.
У больных СД2 эффективная сахароснижаюшая терапия как таблетированными сахароснижающими препаратами, так и инсулином только частично улучшает показатели липидного обмена. Метформин снижает только триглицериды плазмы -10%, в то время как пиоглитазон — на 15—20%, а розиглитазон вообще на их уровень не влияет. Розиглитазон и пиоглитазон повышают ХС-ЛПНП на 5—15%, причем в несколько большей степени розиглитазон. Метформин снижает ХС-ЛПНП на 5—10%. Инсулинотерапия незначительно снижает ХС-ЛПНП, в то время как сульфаниламиды никакого заметного влияния не оказывают.
У больных СД1 интенсивная инсулинотерапия существенно снижает триглицериды и ХС-ЛПНП в крови.
Степень компенсации углеводного обмена не оказывает влияния на ХС-ЛПВП при СД2. Сульфаниламидные сахароснижающие препараты не влияют на уровень ХС-ЛПВП, а метформин незначительно повышает, что сочетается также со снижением уровня триглицеридов. Как розиглитазон, так и пиоглитазон в равной степени повышают уровень ХС-ЛПВП при СД2.
Таким образом, для достижения целевых значений липидного обмена у больных СД2 целесообразно назначение специальной гиполипидемической терапии, в то время как при СД1 в первую очередь необходимо добиваться компенсации углеводного обмена.

Гиполипидемические препараты

Выделяют три группы гиполипидемических препаратов, которые изменяют в плазме содержание липопротеинов:

модифицирующие синтез липопротеинов;
никотиновая кислота;
омега-3 жирные кислоты рыб;
модифицирующие внутрисосудистый метаболизм липопротеинов;
производные фибриновой кислоты;
усиливающие клиренс липопротеионов низкой плотности (на уровне рецепторов);
секвестранты жирных кислот;
ингибиторы гидроксиметилглютарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы (статины);
эзетимид.

При умеренно выраженной дислипидемии гиполипидемические препараты назначают только тогда, когда целевые значения липидного обмена не достигнуты после компенсации диабета, диетотерапии, снижения веса и расширения физической активности. Следует заметить, что и после назначения гиполипидемических лекарств нелекарственную терапию гиперлипидемии нужно продолжать, поскольку ее нарушение сводит на нет эффективность гиполипидемических препаратов. Вместе с тем клиницист не может «бесконечно ждать» улучшения углеводного обмена у недостаточно комплаентных больных: лечение в этом случае может быть назначено и до компенсации обмена углеводов.
При выраженной дислипидемии, которая чаще всего является проявлением генетически детерминированного нарушения липидного обмена, гиполипидемические препараты следует назначать одновременно с нелекарственной терапией.
В стандартах Американской диабетической ассоциации 2009 г. рекомендуется больным диабетом > 40 лет назначать лечение статинами, с тем чтобы снизить уровень холестерина ЛПНП на 30—40% от исходного, независимо от того, какой исходный уровень холестерина ЛПНП. У лиц с сердечно-сосудистым заболеванием целевой уровень холестерина ЛПНП < 70 мг% (< 1,8 ммоль/л), а без него < 100 мг% (<2,6 ммоль/л). Хотя относительно целевых значений триглицеридов и холестерина ЛПВП нет полного консенсуса, однако считается целесообразным поддерживать уровень триглицеридов < 150 мг% (< 1,7 ммоль/л), а ХС-ЛПВП > 45 мг% (> 1,2 ммоль/л) у мужчин и > 50 мг% (> 1,3 ммоль/л) у женщин.
В России приняты несколько отличающиеся целевые значения показателей липидного обмена.

Ингибиторы ГМГ-КОА редуктазы (статины)

Как класс эти препараты легче всего переносятся и наиболее эффективны в плане снижения уровня ХС-ЛПНП, и потому на сегодня они наиболее популярны в лечении гиперлипидемии.
Ловастатин, симвастатин и правастатин являются метаболитами грибов или производными этих метаболитов. В то время как флувастатин, аторвастатин и розувастатин являются полностью синтетическими веществами. Ловастатин и симвастатин являются «про-лекарствами», так как лекарственной активностью они начинают обладать лишь после гидролиза в печени. Остальные препараты вводятся уже в активной форме.
Механизм действия. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, подавляя ключевой фермент синтеза холестерина ГМГ-КоА редуктазу, вызывают также снижение продукции Апо В100, содержащих липопротеины, и стимулируют рецепторы ЛПНП. В результате в плазме резко падает содержание холестерина ЛПНП, а также триглицеридов ЛПОНП, особенно заметно у больных СД2.
Фармакокинетика. Желудочно-кишечное всасывание этих препаратов варьирует от 30% (аторвастатин) до >90% (флувастатин). Все статины метаболизируются в печени в пределах 50% (правастатин) — 79% (симвастатин). Статины экскрети-руются преимущественно в связанном с белками виде (>80%), за исключением правастатина, связывание с белками которого составляет менее 50%. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются в системе цитохрома Р450 ферментом CYP3A4, а флувастатин и розувастатин являются субстратами для фермента CYP2C29, хотя розувастатин экс-кретируется главным образом в неизменном виде. Клиренс правастатина происходит через сульфирование и через печеночный специфический органический анионный транспортный белок, который отвечает за захват статинов из циркуляции. Печень является основным местом элиминации статинов. Существенное выведение почками характерно только для правастатина, но при почечной недостаточности уровень правастатина в крови не нарастает, так как у него высокий уровень элиминации в печени. Уровень ловастатина и розувастатина повышается у уремических больных. Так как самая низкая почечная экскреция характерна для аторвастатина (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных со средней и тяжелой почечной недостаточностью.
Взаимодействие с лекарствами. Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие статинов с секвестрантами желчных кислот (снижают всасывание препарата при одновременном приеме) и с теми препаратами, которые потенцируют миопатическое действие ловастатина (циклоспорины, амиодарон, гемфиброзил, никотиновая кислота, эритромицин, азоловые противогрибковые). Грейпфрутовый сок, который содержит ингибитор интестинального фермента CYP3A4 (бергамоттин), может существенно повышать уровень ловастатина, симвастатина и аторвастатина, если принимается вместе с ними. Если розувастатин вводится вместе с варфарином, то повышается протромбиновое время.
Терапевтическая эффективность и недостатки. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы особенно эффективны у больных сахарным диабетом с повышенным уровнем ХС-ЛПНП и Американской диабетической ассоциацией рассматриваются как препараты первой линии в лечении дислипидемии. При начальной дозе 10—40 мг/сут. статины снижают уровень холестерина ЛПНП на 25—50% и повышают ХС-ЛПВП на 5—10%, хотя последний эффект и не является основной целью лечения статинами. Статины в первую очередь показаны больным с повышенным холестерином ЛПНП и умеренно повышенным уровнем ТГ. Снижая литогенность желчи, статины в определенной степени являются и средствами профилактики образования камней в желчном пузыре, особенно у больных с диабетической нейропатией.
В результате ряда обширных клинических исследований, проведенных со статинами у больных сахарным диабетом, было показано их протективное действие относительно сердечно-сосудистых событий, и потому они являются препаратами первого выбора у больных диабетом и назначаются при:

изолированно высоком уровне ХС-ЛПНП;
комбинированной гиперлипидемии;
умеренной гипертриглицеридемии и ХС-ЛПНП>70 мг%.

Основным побочным действием статинов является миозит, который развивается редко ~ 1 случай/2000 больных. Хотя статины и не относятся к гепатотоксическим препаратам, но умеренное повышение печеночных тестов может на их фоне наблюдаться, и потому перед назначением статинов необходимо исследовать функцию печени. Статины не влияют на углеводный обмен.
Статины противопоказаны во время беременности и грудного вскармливания. У пожилых лечение должно проводиться начиная с минимальных доз, так как возможно повышенная к ним чувствительность.
Побочные эффекты. Общие побочные эффекты включают артралгию, диспепсию, запоры и боли в животе. Описаны редкие случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза, которые сопровождались сильными мышечными болями. Редко, но встречается на фоне лечения статинами тяжелая гепатотоксичность.

Секвестранты желчных кислот

{module директ4}

Смолы, связывающие в кишечнике желчные кислоты, которые называются секвестрантами желчных кислот (СКЖК), вызывают снижение ХС-ЛПНП на 15—30% и при этом влияют на концентрацию ЛПВП. СКЖК потенциально могут повышать уровень триглицеридов. Американская диабетическая ассоциация признала СКЖК в качестве важного средства лечения дислипидемии у больных сахарным диабетом, и их снижающий ЛПВП эффект синергичен действию ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) при совместном применении. Препарат этого ряда Colesevelam также эффективно снижает уровень HbAlc при СД2 — на 0,5% больше, чем плацебо. В связи с этим Колесевелам в январе 2008 года признан FDA в качестве еще одного противодиабетического препарата.
Механизм действия. СКЖК связывают желчные кислоты в кишечнике, блокируя их всасывание. Снижение концентрации желчных кислот стимулирует печеночный фермент 7-альфа-гидроксилазу, который ответственен за превращение холестерина в желчную кислоту. Повышение трансформации холестерина в желчную кислоту стимулирует, в свою очередь, рецепторы ЛПНП, что повышает клиренс ЛПНП из крови. В итоге СКЖК снижают уровень общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеин В и повышают концентрацию ХС-ЛПВП. Механизм, в результате которого происходит и снижение гликемии под действием СКЖК, пока неизвестен.
Фармакокинетика. СКЖК абсорбируются в минимальной степени и проявляют свое действие на уровне кишечника. Терапевтический эффект зависит от степени снижения холестерина и проявляется через несколько недель.
Взаимодействие с лекарствами. СКЖК влияют на всасывание и степень поступления многих лекарственных препаратов, в том числе сульфаниламидов, противосудорожных, антиаритмических и пероральных контрацептивов. В любом случае, если препарат имеет «узкий терапевтический диапазон действия», его следует принимать за 4 часа до приема СКЖК или через 4 часа после приема СКЖК.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. СКЖК используются для устранения гиперхоле-стеринемии, но поскольку они могут вызывать повышение уровня триглицеридов, то этот показатель жирового обмена следует дополнительно мониторировать. По этой же причине СКЖК не следует назначать больным с имеющейся гипер-триглицеридемией. В связи с возникновением запоров на фоне приема СКЖК этот побочный эффект может составлять особую проблему для больных СД. Благодаря доказанному сахароснижающему действию Колесевелам предпочтительно назначать больным СД2. Временные ограничения — избегать приема совместно с сульфаниламидами и другими препаратами, соблюдая часовой интервал до и 6-часовой после приема СКЖК, — может составить проблему для многих.
Главными побочными эффектами СКЖК являются запоры и диспепсия. Также наблюдались миалгия, панкреатит, обострение геморроя, вздутие живота и повышение печеночных ферментов.
Противопоказания и ограничения. СКЖК противопоказаны больным с камнями в желчном пузыре, при полной биллиарной обструкции или желудочно-кишечной обструкцией, и следует проявлять особую осторожность у больных с повышенным уровнем триглицеридов в крови.

Фибраты

Производные фибриновой кислоты (фенофибрат и гем-фиброзил) являются агонистами PPAR-альфа и обладают выраженным влиянием на липидный обмен, снижая риск сердечно-сосудистых событий. Они рекомендуются для лечения дислипидемии у больных сахарным диабетом. В Целом у больных диабетом фибраты снижают триглицериды на 35— 50%, ХС-ЛПНП - на 5-20% и повышают ХС-ЛПВП на 10—20%. Фенофибрат рассматривается как существенная альтернатива для лечения повышенного уровня ХС-ЛПНП у больных диабетом, у которых статины не в состоянии обеспечить целевого уровня липидов, и оказывает синергическое действие, когда используется в комбинации со статинами.

Механизм действия. Активируя PPAR-a, фибраты изменяют липидный обмен следующим образом:

повышают синтез липопротеиновой липазы;
повышают синтез апо A-I и апо А-П, которые являются главными белками ЛПВП;
повышают синтез АВС-А1, который способствует потоку холестерина к апо А-1 в процессе биогенеза ЛПВП;
снижают апо С-Ш, ингибитора липопротеиновой липазы и повышают апо A-V, синтез которого снижает уровень липопротеинов, богатых ТГ;
снижают экспрессию критического белка абсорбции холестерина (Nieman-Pick С1-подобного 1).

Дополнительно к вышеуказанным эффектам эфиры фи-братов снижают печеночный липогенез, связываясь с печеночным X рецептором (ПХР), подавляя ПХР опосредованный липогенез. Более того, кроме влияния на липидный обмен, фибраты могут оказывать антиатерогенное действие по нижеследующим механизмам:

фенофибрат снижает уровень С-реактивного белка, интерлейкина 6 и липопротеин ассоциированной фосфоли-пазы А2, трех маркеров воспаления;
фенофибрат снижает активность матриксной металло-протеиназы и может усиливать стабильность тромбоцитов;
фенофибрат, но, вероятно, не другие производные фи-бриновой кислоты, стимулирует синтез сосудистой эндотели-альной N0 синтетазы;
производные фибриновой кислоты ограничивают повышение стимулируемое инсулином ингибитора активатора плазминогена типа 1, что улучшает фибринолитическую активность при СД2, для которого характерна гиперинсулинемия.

Фенофибрат более эффективно, чем гемфиброзил, снижает уровень ХС-ЛПНП у больных с исходно повышенным уровнем ЛПНП и снижает уровень ХС, не входящий в ХС-ЛПВП у больных с гипертриглицеридемией. Фенофибрат может быть полезен для снижения уровня ЛПНП у больных с низким уровнем ТГ в тех случаях, когда статины, никотиновая кислота и СКЖК оказались неэффективны. Фенофибрат снижает уровень мочевой кислоты, повышая выведение ура-тов.
Взаимодействие с другими препаратами. В целом фибраты должны с осторожностью использоваться совместно со статинами, так как при этом возрастает риск миопатий и рабдо-миолиза. Так как фибраты прочно связываются с альбумином, то усиливают действие варфарина.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. Клиническая эффективность фибратов изучалась в целом спектре клинических исследований. С учетом полученных в них данных можно сделать следующие выводы:

ретроспективный анализ данных ННТ (Helsinky Heart Trial, гемфиброзил) показал, что наибольшие преимущества у гемфиброзила отмечаются в специфической группе высокого риска: у которых одновременно очень высокий коэффициент ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП (>5) и уровень ТГ>200 мг%. В этой группе вызывал 71% снижение риска ССБ;
в исследовании VA-HIT (Veteran Affears HDL Interven-tin Trial) вместе с тем была показана высокая эффективность гемфиброзила при разной степени нарушения углеводного обмена — от нарушенной толерантности до явного диабета;
в исследовании DIAS (Diabetes Aterosclerosis Diabetes Study) фенофибрат у больных СД2 вызывал замедление прогрессирования атеросклероза, что было показано ангиогра-фически;

С учетом полученных данных целесообразность лечения больных СД2 фибратами считается доказанной. На сегодня статины при диабете являются препаратами первого выбора. Фибраты резонно назначать тем больным, которые не переносят статины, или как часть комбинированной терапии у больных с тяжелой смешанной гиперлипидемией с повышенным уровнем ХС-ЛПНП. При этом в комбинации преимущество среди фибратов отдается фенофибрату.
Фибраты (особенно фенофибрат) могут использоваться и для снижения уровня ЛПНП у больных с очень низким уровнем ТГ, но для этой цели предпочтение отдается препаратам других классов — статины, никотиновая кислота и СКЖК.
Для достижения максимального эффекта требуется лечение фибратами до 3—6 мес.
Поскольку фибраты повышают риск развития холелити-за, их не следует назначать больным диабетом с нарушенной моторикой желчевыводящих путей вследствие диабетической автономной нейропатии.
Фибраты элиминируются преимущественно почками, и потому нужно особое внимание обращать на степени прогрессирования у больных диабетом нефропатии, а также у пожилых больных. Фибраты не назначаются беременным и в период лактации.
Желудочно-кишечные расстройства являются наиболее частым побочным эффектом лечения фибратами и включают диспепсию, тошноту, рвоту, запор или понос, боль в животе и повышенное образование газов. У 2—3% больных появляются кожные высыпания. На фоне лечения гемфиброзилом развиваются и побочные эффекты со стороны нервной системы — головокружение, сонливость, нечеткость .зрения, периферическая нейропатия, депрессия, нарушения со стороны либидо и эректильная дисфункция.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА (НИАЦИН)

Никотиновая кислота (ниацин, никотинамид) является витамином (В3, РР) и используется для лечения гиперлипидемии последние 50 лет. В больших дозах, существенно превышающих нормальную суточную потребность, ниацин снижает в плазме уровень ЛПОНП и ЛПНП, с одной стороны, и повышает уровень ЛПВП — с другой. Это единственный ги-полипидемический препарат, который снижает и уровень ли-попротеина (а). Вместе с тем широкий спектр побочных эффектов затрудняет его применение.
Ниацин рекомендуется в качестве первой линии лечения гипертриглицеридемии и/или ХС-ЛПНП на фоне пониженного уровня ХС-ЛПВП. При этом ниацин может комбинироваться со статинами, СКЖК или эзетимибом.
Механизм действия. Ниацин влияет на метаболизм апо-липопротеин В (апо В —содержащие липопротеины), а также на ЛПВП. Активируя в адипоците рецептор GPR109A, ниацин вызывает снижение уровня цАМФ, что вторично ведет к снижению уровня гормон-чувствительной липазы в жировой ткани. Вследствие этого гидролиз ТГ и мобилизация жирных кислот из жировой ткани понижаются. Это снижает поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень, которые являются ключевым субстратом для образования ТГ в ЛПОПН. Кроме того, ниацин снижает уровень ТГ, подавляя активность дигрицерол ацил трансферазы 2, ключевого фермента синтеза триглицеридов.
Заметим, что естественным субстратом для GPR109A является бета-гидроксибутират, и потому активация GPR109A повышает устойчивость организма к развитию кетоацидоза.
Влияние на апо В-содержащие липопротеины опосредуется через действие никотиновой кислоты на синтез синтез ЛПОНП. Никотиновая кислота снижает продукцию печенью ЛПОНП, что связано в значительной мере со снижением потока СЖК из жировой ткани в печень. Кроме того, ниацин подавляет синтез ТГ и усиливает внутриклеточную деградацию апо В в гепатоцитах. В клинических исследованиях снижение уровня ЛПОНП наблюдалось лишь тогда, когда понижался уровень ТГ натощак. Поскольку ЛПНП являются метаболитом ЛПОНП, то, соответственно, снижение продукции ЛПОНП сопровождается и снижением уровня ЛПНП в крови.
Дополнительно, через простагландин-опосредованный механизм, никотиновая кислота повышает синтез поверхностного рецептора макрофага CD36, который участвует в окислении ЛПНП.
Никотиновая кислота повышает уровень ХС-ЛПВП в большей степени, чем другие липид-модифицирующие препараты, причем за счет снижения клиренса ЛПВП, что, в свою очередь, может быть следствием снижения ТГ в крови.
Никотиновая кислота стимулирует синтез АВС-А1, ключевого внутриклеточного транспортера ранней фазы обратимого транспорта холестерина.
Итак, ниацин:

подавляет освобождение СЖК из жировой ткани;
повышает активность липопротеиновой липазы;
снижает синтез триглицеридов;
снижает транспорт триглицеридов ЛПОНП;
подавляет липолиз.

Фармакокинетика. Никотиновая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и тонком кишечнике. Пик концентрации в крови наблюдается через 45 мин после приема, а пролонгированного — через 4—5 часов после приема. Расширение сосудов возникает через 20 мин после приема не-пролонгированного ниацина и продолжается около часа. Около 12% ниацина выводится с мочой в неизмененном виде, но если доза превышает 1000 мг/день, то процессы метаболизма ниацина в организме насыщаются и он в большем количестве выделяется с мочой. Ниацин накапливается преимущественно в печени, селезенке и жировой ткани.
Взаимодействие с лекарствами. Редко развивался рабдо-миолиз, когда ниацин принимался совместно со статинами. Так как ниацин связывают СКЖК, то интервал между приемом ниацина и СКЖК должен составлять как 1 час до и 4—6 часов после приема СКЖК. Так как ниацин расширяет сосуды, то он может потенцировать гипотензивное действие препаратов, расширяющих сосуды, — нитраты и блокаторы кальциевых каналов.

Препараты, дозы и схемы лечения
НИКОТИНАМИД (NICOTINAMIDE) - начальная доза — 100 мг 2 раза в день, с еженедельным повышением на 100 мг, пока доза не достигнет 500 мг 2 раза в день. Далее доза титруется по 500 мг до достижения целевых значений лечения. Доза может достигать 4 г/день, но обычно достаточно 1500 мг/ сут. для устранения гипертриглицеридемии. Если возникает выраженное покраснение кожи, то за 1 час до приема ниацина назначается аспирин в минимальной дозе.
Препарат пролонгированного ниацина содержится в таблетках по 500, 750 и 1000 мг. Начальная доза — 500 мг, которая повышается на 500 мг каждые 4 недели. Поддерживающая доза — 1—2 г в день. Максимальная — 2 г/день.

Клиническая эффективность. В дозе 3—4,5 г в день никотиновая кислота влияет на уровень липопротеинов следующим образом:

снижает уровень ХС-ЛПНП на 20—30%;
снижает уровень ТГ на 20—50%;
повышает уровень ХС-ЛПВП на 25—50%;
снижает уровень липопротеина (а) на 30%.

Относительно клинической эффективности, определяемой по так называемым конечным точкам, принятым для оценки атеросклероза, никотиновая кислота снижает:

общую смертность;
сердечно-сосудистую смертность;
частоту нефатальных инфарктов миокарда.

Побочные эффекты, противопоказания. До 30% больных не в состоянии переносить ниацин из-за его побочных эффектов: покраснение, сухость, ихтиоз и зуд кожи, черный акантоз, гастрит, пептическая язва, гепатит, боли в животе, повышение уровня мочевой кислоты, подагра, инсулиноре-зистентность, гипергликемия, гипотония и потеря сознания (не часто), предсердная аритмия (нечасто) и токсическая ам-блиопия (редко).
Покраснение кожи может быть уменьшено приемом небольших доз аспирина или любого другого ингибитора про-стагландинов (ибупрофен 200 мг), который назначается за 30 мин до ниацина. Побочные эффекты могут быть уменьшены, если лечение начинается с минимальных доз, препарат принимается обязательно с приемом пищи, но не с горячими напитками. Кроме того, рекомендуется начинать лечение с препарата непролонгированного действия и переходить на пролонгированный, только если покраснения непереносимы и не устраняются приемом ингибитора простагландинов. На фоне лечения пролонгированной никотиновой кислотой время наступления покраснения становится непредсказуемым, чаще возникают боли в животе или гепатит.
У больных с ранними нарушениями углеводного обмена (гипергликемия натощак, НТГ) может развиться на фоне лечения ниацином явный сахарный диабет, а у больных с явным диабетом может потребоваться большая доза сахаро-снижающих препаратов, хотя при этом HbAlc повышается незначительно. Более того, повышение гликемии не сказывается при этом на снижении частоты сердечно-сосудистых событий под влиянием ниацина.
Ниацин противопоказан больным со значительными или необъяснимыми нарушениями функции печени, активной пептической язве, во время беременности и кормления грудью, до 16 лет и при нарушении функции почек.

ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
Лекарственные препараты этого класса содержат в своем составе длинноцепочные омега-3 жирные кислоты (ОЗЖК) — эйкозопентаеновую (ЭПК) и докозогексаеновую (ДГК) — и используются для снижения гипертриглицеридемии. Однако положительное их действие не исчерпывается влиянием на уровень триглицеридов, и, как установлено, они оказывают антиатерогенное действие, снижают риск развития ИБС и неожиданной аритмогенной смерти. В результате Американская ассоциация кардиологов рекомендовала лицам с сердечно-сосудистыми болезнями принимать 1 г в день ЭПК плюс ДГК. Также было установлено, что эти кислоты предотвращают связанную с возрастом дегенерацию мыщц, слабоумие, а также положительно влияют при некоторых депрессивных состояниях.
При сахарном диабете они рекомендуются для лечения резистентной гипертриглицеридемии и широко используются в качестве дополнительного лечения к статинам, так как снижают триглицериды и инсулинорезистентность при СД2.
Механизм действия и клиническая эффективность. Полагают, что ОЗЖК влияют на синтез ЛПОНП и триглицеридов в печени. При этом в наибольшей степени они влияют на триглицериды, и на фоне дозы 3—6 г в день уровень ТГ снижается на 25—50%. Подобно гемфиброзилу, ОЗЖК могут повышать ЛПНП и уровень общего холестерина на 10%, особенно у лиц со смешанной дислипидемией. На ЛПВП ОЗЖК не влияют. Описано положительное влияние ОЗЖК на систолическое давление у леченых лиц с артериальной гипертензией.
При СД2 отмечалось умеренное повышение ЛПНП и уровня общего холестерина. При СД2 ОЗЖК используются обычно в качестве дополнительной к статинам терапии в случае резистентной гипертриглицеридемии и для снижения резистентности к инсулину.
Фармакокинетика. ОЗЖК быстро всасываются после приема и широко распределяются в организме. Жирные кислоты элиминируются в процессе метаболического окисления до С02 и воды.
Взаимодействие с другими препаратами. Поскольку ОЗЖК подавляют агрегацию тромбоцитов, то нужно проявлять особое внимание при совместном назначении антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов тромбоцитов. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Препараты, дозы и схемы лечения. Обычная доза ОЗЖК, содержащихся в капсулах, составляет 4 г в день, которая принимается однократно или 2 раза в день. Препарат может быть отменен, если не достигается желательного терапевтического эффекта в течение двух месяцев.
Побочные эффекты и противопоказания. Чаще всего на фоне лечения ОЗЖК возникает галитоз, изменение вкуса, желудочно-кишечный дискомфорт, боль в спине, простудо-подобные симптомы, повышенная склонность к инфекциям и учащение приступов стенокардии. Наблюдалось повышение уровня печеночных тестов — АЛТ и ACT, которые следует контролировать при лечении ОЗЖК.
Препараты ОЗЖК не следует назначать беременным и кормящим грудью, а также в возрасте моложе 18 лет. Неизвестно, влияет ли ОЗЖК на функции печени и почек.

Тактика гиполипидемической лекарственной терапии при сахарном диабете

Для снижения ХС-ЛПНП:

предпочтительно назначение статинов;
другие препараты — СКЖК, эзетимиб, фенофибрат или ниацин.

Для повышения ХС-ЛПВП:

никотиновая кислота или фибраты. Для снижения уровня триглицеридов:
фибраты (фенофибрат, гемфиброзил), ниацин, высокие дозы статинов (для тех больных, у которых повышен и ХС-ЛПНП).

При комбинированной гиперлипидемии:

первый выбор: высокие дозы статинов;
второй выбор: статины в комбинации с фибратами;
третий выбор: статины в комбинации с ниацином.

Выделяют 5 причин, по которым целесообразно назначать комбинированную гиполипидемическую терапию:

максимизировать снижение ХС-ЛПНП;
максимизировать снижение ХС-ЛПОНП;
минимизировать побочные эффекты препаратов, используя для лечения меньшую дозу каждого в комбинации;
возможность использовать СКЖК у больных с гипер-триглицеридемией и повышенным уровнем ХС-ЛПНП;
устранить повышенный уровень ХС-ЛПНП, развившийся вследствие лечения гипертриглицеридемии фибратам