Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 11 лекарственные средства,применяемые при сердечно-сосудистных заболеваниях11.3 противоатеросклеротические средства 11.3.4 лекарственные средства при гиперлипоротеидемии 11.3.4.1 ингибиторы гмг-коа-р

Лекарственные средства при Гиперлипоротеидемии

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

В 1976 г. был открыт новый классантибиотиков – монокалины, которые специфическиподавляют активность фермента3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ КоА)редуктазы, катализирующего раннюю реакциюбиосинтеза ХС. К препаратам этой группыотносится ловастатин (мевакор), представляющийсобой химическую модификацию продукта,образующегося в процессе ферментации грибковогомикроорганизма Аspergillus terreus. С 1987 г препаратиспользуется более чем в 50 странах мира.

Основная часть ХС, транспортируемаяЛП плазмы, поступает не из внешних источников, асинтезируется внутри организма, в основном впечени. Блокируя синтез ХС, мевакор снижаетсодержание ХС в клетках печени, вследствие чегоувеличивается захват липопротеидовгепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакоромведет к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП на 20-45%в зависимости от чувствительности больных исуточной дозы. При этом наблюдается такжезначительное снижение содержанияаполипопротеинов В и Е в плазме (на 15-25%).Отмечается падение уровня ХС ЛПОНП,триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение ЛПВП (на6-15%). Такой важный показатель атерогенностиплазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВПснижается почти на 50%. Выраженныйтерапевтический эффект в виде снижения ХС ЛПНП(<20%) можно получить у 90% больных с ГЛП II А типа.Мевакор помогает больным, безуспешно лечившимсяхолестирамином, колестиполом, никотиновойкислотой, пробуколом. Общий ХС плазмы кровивозвращается к исходному уровню через 1 месяцпосле отмены максимальной дозы мевакора 80 мг.Терапевтический эффект мевакора довольностабилен, явлений тахифилаксии при длительномлечении не наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстровсасывается в желудочно-кишечном такте. В плазмекрови на 95% связан с белками, в печениподвергается метаболизму с образованиемактивных метаболитов. Выделяется на 90% сфекалиями и на 10% с мочой. Т1/2 равен 3 ч.

Применение. Ловастатин высокоэффективен у больных с наследственнойгетерозиготной формой гиперхолестеринемии и убольных с ненаследственной (полигенной) формойпервичной гиперхолестеринемии. При гомозиготнойсемейной гиперхолестеринемии статины непоказаны, так как у этих больных отсутствуютЛНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющиеклиренс ЛНП в ответ на снижение эндогенного пулаХС. Хорошие результаты получены при коррекциивторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом инефротическим синдромом.

Мевакор назначают в дозе от 20 до 80 мгв сутки, однократно вечером во время еды или в дваприема (утром и вечером). В последнем случаеэффективность лечения несколько повышается.Начальная доза в 20 мг увеличивается на 20 мг черезкаждые 4 недели, если не достигнут желаемыйуровень общего ХС плазмы крови. Доза мевакорадолжна быть уменьшена при снижении общего ХСниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакоромдолжно проводиться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначениюмевакора являются активный гепатит и циррозпечени, гипертрансаминаземия, индивидуальнаянепереносимость препарата, беременность икормление младенца.

Взаимодействие. Имеются данные обувеличении протромбинового времени и рискакровотечений у больных, принимающихантикоагулянты непрямого действия на фонелечения мевакором. В таких случаях рекомендуетсяболее частый контроль показателейсвертываемости крови.

Побочные эффекты отмечаются в 1-2%случаев (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, болив животе, сухость во рту, расстройства вкуса).Реже (0,1-1,0%) наблюдаются кожная сыпь, зуд,головокружение, бессонница. При лечениимевакором, чаще в начальном периоде, возможноповышение уровня активности аланиновой иаспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови.Если эти показатели не более чем в 3 разапревышают верхнюю границу нормы и несопровождаются появлением каких-либоклинических симптомов, отмены мевакора нетребуется. Редко наблюдается повышение уровнящелочной фосфатазы, билирубина икреатинфосфокиназы. Последнее можетсопровождаться симптомами миопатии (диффузныемиалгии, размягчение мышц, многократноеувеличение уровня креатинфосфокиназы), чтотребует отмены препарата. Большинство случаевмиопатий наблюдалось у больных, получавшихциклоспорин после трансплантации органов илитакие гиполипидемические препараты, какгемфиброзил или никотиновая кислота. Частотамиопатий на фоне монотерапии мевакором непревышает 0,1%. Лечение мевакором рекомендуетсявременно прекращать при развитии тяжелогосостояния, включая острые инфекции, обширныехирургические вмешательства, травмы, тяжелыеметаболические нарушения.

Для обеспечения безопасностилечения необходим биохимический контроль доназначения мевакора, а также ежемесячно в периодподбора дозы (первые 2-3 месяца лечения), впоследующий период поддерживающей терапиибиохимические анализы можно делать 1 раз вквартал. Более тщательный контроль необходим убольных, употребляющих значительное количествоалкоголя. Все побочные эффекты проходят приуменьшении дозы или отмене препарата. Описанныенежелательные эффекты свойствененны и другимпрепаратам этой группы

Правастатин (правахол) по механизмудействия близок к ловастатину.

Фармакокинетика. Всасывается на З4%,бидоступность из-за эффекта первого прохождениячерез печень низкая - 18%. В крови на 50 % связан сбелками. Правастатин применяется в качествеактивной формы, его метаболиты, образующиеся впечени, либо неактивны, либо обладают слабойфармакологической активностью. Т1/2 составляет1,3-2,7 ч, максимальная концентрация в кровидостигается через 1 ч, элиминируется из организмапутем билиарной секреции соединениями, которыене всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Применяют по 5-10 мг в сутки, а затемдозу при недостаточном гипохолестериемическомэффекте увеличивают до 20-40 мг/сут.

По данным одного 3-летнегоисследования применение правастатина у больныхс ИБС и атеросклеротическим поражением сонныхартерий привело к уменьшению скорости развитияатеросклероза, а у части больных к регрессиибляшек в сонных артериях.

Побочные эффекты те же, что и упрепаратов этой группы.

Симвастатин (зокор) представляетсобой гипохолестеринемический препарат,получаемый синтетическим путем из продуктаферментации Aspergillus terreus, является неактивнымлактоном. После приема внутрь подвергаетсягидролизу с образованием b-гидроксикислотногопроизводного, который является основнымметаболитом, оказывающим ингибирующеевоздействие на3-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А(HMG-CoA)-редуктазу, фермент, катализирующийначальную, ограничивающую скорость, стадиюбиосинтеза холестерина, реакцию образованиямевалоната из HMG-CoA. Поскольку конверсия HMG-СоА вмевалонат представляет собой ранний этапбиосинтеза холестерина, считают, что применениесимвастатина не должно вызывать накопления ворганизме потенциально токсичных стеролов.Кроме того, HMG-CoA также легко метаболизируется доацетил-СоА, который участвует во многихпроцессах биосинтеза в организме.

В экспериментальных исследованияхна животных после введения препарата внутрьсимвастатин с высокой избирательностьюнакапливается в печени, где его концентрациясущественно превышает концентрацию в другихтканях. Симвастатин быстро экстрагируется изкрови при первом прохождении через печень -основное место его действия, и затем выводится сжелчью. Концентрация активной формысимвастатина в системной циркуляции человекасоставляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% отэтого количества находится в связанном с белкамисостоянии.

В многочисленныхплацебоконтролируемых исследованиях былопоказано, что терапия симвастатином приводит кснижению уровня ХС на 20-30%, ХС ЛПНП - на 20-45%,аполипопротеина В - на 25-30%. Отмечено также болееумеренное снижение уровня ХС ЛПОНП и повышениеуровня ХС ЛПВП.

В нескольких контролируемыхисследованиях было показано, что терапиядислипидемии может замедлить прогрессированиекоронарного атеросклероза, хотя число больных, укоторых отмечался регресс атеросклеротическихизменений, был небольшим. Влияние симвастатинана течение атеросклероза было изучено вмногоцентровом исследовании MAAS у 381 больного сишемической болезнью сердца. Симвастатинприменяли в дозе 20 мг один раз в день вечеромпосле еды. Больные контрольной группы получалиплацебо. Длительность терапии составляла 4 года.Исходно, через 2 и 4 года больным проводиликоронарографию и рассчитывали степень стенозакоронарных артерий. Критериями включения висследование было наличие атеросклеротическихизменений, по крайней мере, в двух сегментахкоронарных артерий (но без полной окклюзии), атакже повышение уровня ХС сыворотки крови до 5,5-8ммоль/л при уровне триглицеридов менее 4 ммоль/л.В результате лечения симвастатином отмеченоснижение уровня ХС на 23%, ХС ЛПНП - на 31%,аполипопротеина В - на 28% и повышение уровня ХСЛПВП на 9%. В контрольной группе выявилиувеличение степени стеноза коронарных артерий всреднем на 3,6%, в то время как в основной группеона достоверно уменьшилась на 2,6%. При лечениизокором прогрессирование коронарных пораженийнаблюдалось реже (23 против 32%), а регресс – чаще (19против 12%), чем при приеме плацебо. Кроме того, убольных контрольной группы чаще отмечалипоявление новых поражений и полной окклюзиикоронарных артерий. Клиническое течение в двухгруппах существенно не отличалось, однакобольным, получавшим симвастатин, режетребовалось проведение ангиопластикикоронарных артерий или аорто-коронарногошунтирования.

В другом исследование 4S (the ScandinavianSirnvastatin Survival Study - Скандинавское исследованиевыживаемости при применении симвастатина), цельюкоторого было изучить влияние зокора навыживаемость 4444 больных (в возрасте 35-70 лет) состенокардией и -или инфарктом миокарда, у которыхуровень ХС на фоне гиполипидемической диетыоставался повышенным до 5,5-8 ммоль/л (212-309 мг/дл).Исследование проводили двойным слепым методом,зокор назначали в дозе 20 мг/сут, при отсутствиидостаточного эффекта ее увеличивали до 40 мг/сут.Длительность терапии составляла в среднем 5,4года (от 4,9 до 6,3 лет). В результате лечения уровеньХС снизился в среднем на 25%, ХС ЛПНП - на 35%, ауровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Наиболее важнымрезультатом исследования 4S стало высокодостоверное снижение общей смертности (на 30%) икоронарной смертности (42%, р=0,0003) под влияниемзокора. Смертность от других причин, помимосердечно-сосудистых заболеваний, при применениизокора и плацебо не отличалась. Лечение зокоромпривело также к снижению на 32% (р<0,00001) частотыразвития различных осложнений ИБС (нефатальныйинфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда,остановка сердца с последующей успешнойреанимацией). Больным, получавшим зокор,значительно реже требовалось проведениеаорто-коронарного шунтирования илиангиопластики коронарных артерий (на37%- р<0,00001).Экономический эффект от лечения определялсятакже значительным снижением частотыгоспитализаций по поводу ИБС у больных основнойгруппы по сравнению с контролем.

Переносимость зокора при длительномприменении была очень хорошей. Частотапрекращения лечения из-за побочных эффектов (аони не отличались по характеру от другихстатинов) была одинаковой (6%) в группах больных,получавших симвастатин и плацебо. Рабдомиолиз,который считают наиболее опасным побочнымэффектом статинов, наблюдался только в 1 случае.После отмены симвастатина признаки его быстроуменьшались. Таким образом, в исследовании 4S былавпервые показана возможность реальногоулучшения прогноза у больных ИБС под влияниемхолестеринснижающей терапии. Благоприятныйэффект лечения отмечен не только у мужчинсреднего возраста, но и у женщин и пожилых людей(старше 60 лет). Полученные данные позволяютрекомендовать применение зокора у больных,страдающих стенокардией и (или) перенесшихинфаркт миокарда, у которых уровень ХС в кровипревышает 5 ммоль/л, несмотря на соблюдениегиполипидемической диеты.

Флувастатин (лескол) относится кпервому полусинтетическому ингибиторуГМГ-КоА-редуктазы, структурно близок к грибковымметаболитам и их аналогам.

Фармакокинетика. При приеме внутрьбыстро всасывается. Т1/2 составляет 30 мин.Интенсивно метаболизируется при эффекте первогопрохождения через печень с образованиемактивных метаболитов, которые не проникают черезгемато-энцефалический барьер. Низкая системнаяэкспозиция определяет незначительное посравнению с другими статинами число побочныхэффектов (миозитов,расстройств со стороны ЦНС),связанных с фармакокинетическимвзаимодействием. Фармакокинетика при сочетанномприменении с ниацином,холестирамином,пропранололом, дигоксином не меняется Обильняпища снижает биодоступность флувастатина Убольных циррозом печени снижен тотальныйклиренс и увеличивается концентрация препаратав крови, хотя Т1/2 не меняется.

Применяют по 20-40 мг в сутки. Приемпрепарата в течение многих недель снижаетуровень ХС ЛПНП на 22,2% при дозе 20 мг и на 25,6% придозе 40 мг/сут.

Эквивалентные дозы ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы приводят примерно к равномуснижению уровня холестерина крови.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Лекарственные средства при Гиперлипоротеидемии

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

В 1976 г. был открыт новый классантибиотиков – монокалины, которые специфическиподавляют активность фермента3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (ГМГ КоА)редуктазы, катализирующего раннюю реакциюбиосинтеза ХС. К препаратам этой группыотносится ловастатин (мевакор), представляющийсобой химическую модификацию продукта,образующегося в процессе ферментации грибковогомикроорганизма Аspergillus terreus. С 1987 г препаратиспользуется более чем в 50 странах мира.

Основная часть ХС, транспортируемаяЛП плазмы, поступает не из внешних источников, асинтезируется внутри организма, в основном впечени. Блокируя синтез ХС, мевакор снижаетсодержание ХС в клетках печени, вследствие чегоувеличивается захват липопротеидовгепатоцитами из плазмы крови. Лечение мевакоромведет к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП на 20-45%в зависимости от чувствительности больных исуточной дозы. При этом наблюдается такжезначительное снижение содержанияаполипопротеинов В и Е в плазме (на 15-25%).Отмечается падение уровня ХС ЛПОНП,триглицеридов плазмы (на 10-20%) и повышение ЛПВП (на6-15%). Такой важный показатель атерогенностиплазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВПснижается почти на 50%. Выраженныйтерапевтический эффект в виде снижения ХС ЛПНП(<20%) можно получить у 90% больных с ГЛП II А типа.Мевакор помогает больным, безуспешно лечившимсяхолестирамином, колестиполом, никотиновойкислотой, пробуколом. Общий ХС плазмы кровивозвращается к исходному уровню через 1 месяцпосле отмены максимальной дозы мевакора 80 мг.Терапевтический эффект мевакора довольностабилен, явлений тахифилаксии при длительномлечении не наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстровсасывается в желудочно-кишечном такте. В плазмекрови на 95% связан с белками, в печениподвергается метаболизму с образованиемактивных метаболитов. Выделяется на 90% сфекалиями и на 10% с мочой. Т1/2 равен 3 ч.

Применение. Ловастатин высокоэффективен у больных с наследственнойгетерозиготной формой гиперхолестеринемии и убольных с ненаследственной (полигенной) формойпервичной гиперхолестеринемии. При гомозиготнойсемейной гиперхолестеринемии статины непоказаны, так как у этих больных отсутствуютЛНП-рецепторы в клетках печени, осуществляющиеклиренс ЛНП в ответ на снижение эндогенного пулаХС. Хорошие результаты получены при коррекциивторичной ГЛП у больных с сахарным диабетом инефротическим синдромом.

Мевакор назначают в дозе от 20 до 80 мгв сутки, однократно вечером во время еды или в дваприема (утром и вечером). В последнем случаеэффективность лечения несколько повышается.Начальная доза в 20 мг увеличивается на 20 мг черезкаждые 4 недели, если не достигнут желаемыйуровень общего ХС плазмы крови. Доза мевакорадолжна быть уменьшена при снижении общего ХСниже 140 мг%. Поддерживающее лечение мевакоромдолжно проводиться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначениюмевакора являются активный гепатит и циррозпечени, гипертрансаминаземия, индивидуальнаянепереносимость препарата, беременность икормление младенца.

Взаимодействие. Имеются данные обувеличении протромбинового времени и рискакровотечений у больных, принимающихантикоагулянты непрямого действия на фонелечения мевакором. В таких случаях рекомендуетсяболее частый контроль показателейсвертываемости крови.

Побочные эффекты отмечаются в 1-2%случаев (метеоризм, диарея, запоры, тошнота, болив животе, сухость во рту, расстройства вкуса).Реже (0,1-1,0%) наблюдаются кожная сыпь, зуд,головокружение, бессонница. При лечениимевакором, чаще в начальном периоде, возможноповышение уровня активности аланиновой иаспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови.Если эти показатели не более чем в 3 разапревышают верхнюю границу нормы и несопровождаются появлением каких-либоклинических симптомов, отмены мевакора нетребуется. Редко наблюдается повышение уровнящелочной фосфатазы, билирубина икреатинфосфокиназы. Последнее можетсопровождаться симптомами миопатии (диффузныемиалгии, размягчение мышц, многократноеувеличение уровня креатинфосфокиназы), чтотребует отмены препарата. Большинство случаевмиопатий наблюдалось у больных, получавшихциклоспорин после трансплантации органов илитакие гиполипидемические препараты, какгемфиброзил или никотиновая кислота. Частотамиопатий на фоне монотерапии мевакором непревышает 0,1%. Лечение мевакором рекомендуетсявременно прекращать при развитии тяжелогосостояния, включая острые инфекции, обширныехирургические вмешательства, травмы, тяжелыеметаболические нарушения.

Для обеспечения безопасностилечения необходим биохимический контроль доназначения мевакора, а также ежемесячно в периодподбора дозы (первые 2-3 месяца лечения), впоследующий период поддерживающей терапиибиохимические анализы можно делать 1 раз вквартал. Более тщательный контроль необходим убольных, употребляющих значительное количествоалкоголя. Все побочные эффекты проходят приуменьшении дозы или отмене препарата. Описанныенежелательные эффекты свойствененны и другимпрепаратам этой группы

Правастатин (правахол) по механизмудействия близок к ловастатину.

Фармакокинетика. Всасывается на З4%,бидоступность из-за эффекта первого прохождениячерез печень низкая - 18%. В крови на 50 % связан сбелками. Правастатин применяется в качествеактивной формы, его метаболиты, образующиеся впечени, либо неактивны, либо обладают слабойфармакологической активностью. Т1/2 составляет1,3-2,7 ч, максимальная концентрация в кровидостигается через 1 ч, элиминируется из организмапутем билиарной секреции соединениями, которыене всасываются в кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Применяют по 5-10 мг в сутки, а затемдозу при недостаточном гипохолестериемическомэффекте увеличивают до 20-40 мг/сут.

По данным одного 3-летнегоисследования применение правастатина у больныхс ИБС и атеросклеротическим поражением сонныхартерий привело к уменьшению скорости развитияатеросклероза, а у части больных к регрессиибляшек в сонных артериях.

Побочные эффекты те же, что и упрепаратов этой группы.

Симвастатин (зокор) представляетсобой гипохолестеринемический препарат,получаемый синтетическим путем из продуктаферментации Aspergillus terreus, является неактивнымлактоном. После приема внутрь подвергаетсягидролизу с образованием b-гидроксикислотногопроизводного, который является основнымметаболитом, оказывающим ингибирующеевоздействие на3-гидрокси-З-метилглютарил-коэнзим А(HMG-CoA)-редуктазу, фермент, катализирующийначальную, ограничивающую скорость, стадиюбиосинтеза холестерина, реакцию образованиямевалоната из HMG-CoA. Поскольку конверсия HMG-СоА вмевалонат представляет собой ранний этапбиосинтеза холестерина, считают, что применениесимвастатина не должно вызывать накопления ворганизме потенциально токсичных стеролов.Кроме того, HMG-CoA также легко метаболизируется доацетил-СоА, который участвует во многихпроцессах биосинтеза в организме.

В экспериментальных исследованияхна животных после введения препарата внутрьсимвастатин с высокой избирательностьюнакапливается в печени, где его концентрациясущественно превышает концентрацию в другихтканях. Симвастатин быстро экстрагируется изкрови при первом прохождении через печень -основное место его действия, и затем выводится сжелчью. Концентрация активной формысимвастатина в системной циркуляции человекасоставляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% отэтого количества находится в связанном с белкамисостоянии.

В многочисленныхплацебоконтролируемых исследованиях былопоказано, что терапия симвастатином приводит кснижению уровня ХС на 20-30%, ХС ЛПНП - на 20-45%,аполипопротеина В - на 25-30%. Отмечено также болееумеренное снижение уровня ХС ЛПОНП и повышениеуровня ХС ЛПВП.

В нескольких контролируемыхисследованиях было показано, что терапиядислипидемии может замедлить прогрессированиекоронарного атеросклероза, хотя число больных, укоторых отмечался регресс атеросклеротическихизменений, был небольшим. Влияние симвастатинана течение атеросклероза было изучено вмногоцентровом исследовании MAAS у 381 больного сишемической болезнью сердца. Симвастатинприменяли в дозе 20 мг один раз в день вечеромпосле еды. Больные контрольной группы получалиплацебо. Длительность терапии составляла 4 года.Исходно, через 2 и 4 года больным проводиликоронарографию и рассчитывали степень стенозакоронарных артерий. Критериями включения висследование было наличие атеросклеротическихизменений, по крайней мере, в двух сегментахкоронарных артерий (но без полной окклюзии), атакже повышение уровня ХС сыворотки крови до 5,5-8ммоль/л при уровне триглицеридов менее 4 ммоль/л.В результате лечения симвастатином отмеченоснижение уровня ХС на 23%, ХС ЛПНП - на 31%,аполипопротеина В - на 28% и повышение уровня ХСЛПВП на 9%. В контрольной группе выявилиувеличение степени стеноза коронарных артерий всреднем на 3,6%, в то время как в основной группеона достоверно уменьшилась на 2,6%. При лечениизокором прогрессирование коронарных пораженийнаблюдалось реже (23 против 32%), а регресс – чаще (19против 12%), чем при приеме плацебо. Кроме того, убольных контрольной группы чаще отмечалипоявление новых поражений и полной окклюзиикоронарных артерий. Клиническое течение в двухгруппах существенно не отличалось, однакобольным, получавшим симвастатин, режетребовалось проведение ангиопластикикоронарных артерий или аорто-коронарногошунтирования.

В другом исследование 4S (the ScandinavianSirnvastatin Survival Study - Скандинавское исследованиевыживаемости при применении симвастатина), цельюкоторого было изучить влияние зокора навыживаемость 4444 больных (в возрасте 35-70 лет) состенокардией и -или инфарктом миокарда, у которыхуровень ХС на фоне гиполипидемической диетыоставался повышенным до 5,5-8 ммоль/л (212-309 мг/дл).Исследование проводили двойным слепым методом,зокор назначали в дозе 20 мг/сут, при отсутствиидостаточного эффекта ее увеличивали до 40 мг/сут.Длительность терапии составляла в среднем 5,4года (от 4,9 до 6,3 лет). В результате лечения уровеньХС снизился в среднем на 25%, ХС ЛПНП - на 35%, ауровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Наиболее важнымрезультатом исследования 4S стало высокодостоверное снижение общей смертности (на 30%) икоронарной смертности (42%, р=0,0003) под влияниемзокора. Смертность от других причин, помимосердечно-сосудистых заболеваний, при применениизокора и плацебо не отличалась. Лечение зокоромпривело также к снижению на 32% (р<0,00001) частотыразвития различных осложнений ИБС (нефатальныйинфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда,остановка сердца с последующей успешнойреанимацией). Больным, получавшим зокор,значительно реже требовалось проведениеаорто-коронарного шунтирования илиангиопластики коронарных артерий (на37%- р<0,00001).Экономический эффект от лечения определялсятакже значительным снижением частотыгоспитализаций по поводу ИБС у больных основнойгруппы по сравнению с контролем.

Переносимость зокора при длительномприменении была очень хорошей. Частотапрекращения лечения из-за побочных эффектов (аони не отличались по характеру от другихстатинов) была одинаковой (6%) в группах больных,получавших симвастатин и плацебо. Рабдомиолиз,который считают наиболее опасным побочнымэффектом статинов, наблюдался только в 1 случае.После отмены симвастатина признаки его быстроуменьшались. Таким образом, в исследовании 4S былавпервые показана возможность реальногоулучшения прогноза у больных ИБС под влияниемхолестеринснижающей терапии. Благоприятныйэффект лечения отмечен не только у мужчинсреднего возраста, но и у женщин и пожилых людей(старше 60 лет). Полученные данные позволяютрекомендовать применение зокора у больных,страдающих стенокардией и (или) перенесшихинфаркт миокарда, у которых уровень ХС в кровипревышает 5 ммоль/л, несмотря на соблюдениегиполипидемической диеты.

Флувастатин (лескол) относится кпервому полусинтетическому ингибиторуГМГ-КоА-редуктазы, структурно близок к грибковымметаболитам и их аналогам.

Фармакокинетика. При приеме внутрьбыстро всасывается. Т1/2 составляет 30 мин.Интенсивно метаболизируется при эффекте первогопрохождения через печень с образованиемактивных метаболитов, которые не проникают черезгемато-энцефалический барьер. Низкая системнаяэкспозиция определяет незначительное посравнению с другими статинами число побочныхэффектов (миозитов,расстройств со стороны ЦНС),связанных с фармакокинетическимвзаимодействием. Фармакокинетика при сочетанномприменении с ниацином,холестирамином,пропранололом, дигоксином не меняется Обильняпища снижает биодоступность флувастатина Убольных циррозом печени снижен тотальныйклиренс и увеличивается концентрация препаратав крови, хотя Т1/2 не меняется.

Применяют по 20-40 мг в сутки. Приемпрепарата в течение многих недель снижаетуровень ХС ЛПНП на 22,2% при дозе 20 мг и на 25,6% придозе 40 мг/сут.

Эквивалентные дозы ингибиторовГМГ-КоА-редуктазы приводят примерно к равномуснижению уровня холестерина крови.