Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 6 основные вопросыфармакокинетики 6.11 фармакокинетические процессы и клинико-фармакологический эффект

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 6 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫФАРМАКОКИНЕТИКИ - 6.11 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕПРОЦЕССЫ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

Основные звенья в цепивозникновения терапевтического эффектапредставлены на схеме 4. С первого до третьегозвена цепи протекают фармакокинетическиепроцессы, а далее — фармакодинамические. Вклинических условиях можно получить информациюо дозе препарата (1), концентрации его в плазмекрови (2) и оценить фармакологическое итерапевтическое действие (7 и 8). Остальные звеньяэтой цепи недоступны для прямого изучения учеловека за некоторыми исключениями, например,при анализе действия прямых антикоагулянтов.Отсутствие связи между регистрируемым эффектоми концентрацией препарата в крови может бытьобусловлено нелинейными соотношениями междузвеньями цепи и(или) неудачной организациейнаблюдения за изменениями интенсивности эффектаи концентрации препарата.

При анализе связи эффекта сконцентрацией препарата в первую очередьопределяют “стабильный” эффект последостижения в крови стационарных уровнейпрепарата. Для многих лекарственных средствизвестны средние эффективные концентрации илидиапазон их изменений, при которыхобеспечивается достижение фармакологическогодействия (табл. 6.4).

Для нахождения связи эффекта иконцентрации препарата создают определенныеуровни его в крови путем непрерывной инфузии спостоянной скоростью и определяютфармакологическое действие. При периодическомвведении препарата необходимо дождатьсястабилизации концентрации, точнее ее колебанияоколо некоторого среднего уровня. Меняя дозы,можно менять “стабильные” уровни и эффектпрепарата. Такой подход нельзя признатьудовлетворительным для определенияиндивидуальных эффективных уровней прежде всегоиз-за длительности исследования, так как прикаждой дозе нужно дожидаться стабилизацииуровня и эффекта, т.е. необходим многократныйприем препарата. Кроме того, и после стабилизацииуровень препарата и эффект в период между двумяприемами обычно значительно изменяются.Существуют большие колебания эффективныхконцентраций большинства препаратов.Выраженность клинико-фармакологическогоэффекта зависит также от уровня активныхметаболитов препарата. Эффективная концентрацияв процессе лечения может меняться.

Несмотря на все сложности,определение терапевтических (и токсических)уровней имеет большое практическое значение.Полученные данные могут быть использованы длякоррекции дозы препаратов у больных сзаболеваниями почек, печени и других органов длядиагностики лекарственных осложнений (например,интоксикации сердечными гликозидами), изученияособенностей чувствительности к препаратам уразличных больных.

Для большинства лекарственныхпрепаратов обнаружена достаточно высокаялинейная корреляция между выраженностьюфармакологического действия и уровнем препаратав плазме крови:

Е = а.Cp+b,

где Е — эффект, Cp — концентрацияпрепарата в плазме крови, а, b — коэффициенты.

Согласно приведенномууравнению, допустимо бесконечное и достаточнобыстрое возрастание эффекта при повышенииконцентрации препарата. В действительности жевеличина эффекта, как правило, ограниченанекоторым физиологическим пределом. Ростэффекта может происходить медленнее,

чем увеличение концентрациипрепарата в крови. В связи с этим была предложенадругая формула:

E = a.logCp+b.

Уравнение было успешноприменено при изучении фармакокинетикиb-адреноблокаторов. Для оценки эффектаопределяли частоту сердечных сокращений придозированной физической нагрузке. Изменениеэтого показателя коррелировало с логарифмомконцентрации метопролола, преналтерола исоталола в крови.

Рассмотренная модель теряетсмысл при значениях концентрации препарата,близких к нулю, так как функция logCp при этомпретерпевает разрыв. Кроме того, уравнениеформально допускает бесконечный рост эффектапри возрастании концентрации и, следовательно,становится неадекватным вблизи максимальновозможного эффекта (Emax). Поэтому уравнения этоготипа обычно используются для значений эффекта винтервале 20-80% от Emax.

Существуют и другие подходы крешению этого вопроса, в частности, модели с“насыщением” эффекта. Ранее были рассмотренытакие подходы к анализу связи “концентрация —эффект”, в которых эффект является той или инойфункцией концентрации препарата в крови, т.е. вцентральной камере. Такой подход заведомо неможет быть использован для описания динамикиэффекта препарата в сопоставлении с динамикойего концентрации непосредственно послевнутривенного введения. Он часто оказываетсянепригодным и в случае перорального

приема препарата, так какпредполагает, что эффект и концентрациялекарственного вещества в плазме кровидостигают максимума одновременно. Однакоимеются многочисленные примеры отставаниявремени достижения максимального эффекта отвремени достижения максимальной концентрации. Втаких случаях кривые зависимости междуконцентрацией и эффектом имеют петлеобразныйвид (гистерезисные кривые). Гистерезисную кривуюописывают двумя уравнениями — одним длявосходящей ветви (до максимального эффекта),другим — для нисходящей (снижение эффекта отмаксимума до нуля).

Другой путь анализафармакокинетических процессов — сравнениеэффекта не с концентрацией препарата в плазме, ас концентрацией или количеством вещества вкамере, наиболее близкой по своим кинетическимсвойствам к месту действия. Для реализациитакого подхода предпринимались попытки связатьэффект с уровнем препарата в какой-либо изимеющихся камер фармакокинетической модели.

Более подробно информацию обанализе связи между концентрацией препарата иего эффектом можно получить в монографияхВ.Н.Соловьева, А.А.Фирсова, А.Н.Филова (1980, 1984),В.П.Яковлева и Л.Е.Холодова (1985), Kummerlle (1984).