Фармакология клиническая фармакология

КЛИНИЧЕСКАЯФАРМАКОЛОГИЯ.

ЛЕКЦИЯ№1.

Курс клиническойфармакологии был основан в нашем институте в 1984 году.Причины этого:

·-появлениебольшого количества различныхпрепаратов

·-необходимостьв изучении совместимости препаратов, более уточненного идифференцированного назначения медикаментознойтерапии.

·-Полипрагмазия(назначение большого количества препаратоводновременно).

Клиническаяфармакология - это предмет, научная специальность,который позволяет и помогает рационально выбратьлекарственные средства для терапии определенногобольного, с определенным нозологическим заболеванием, атакже определяет совокупность методов оценкиэффективности и безопасности проводимой лекарственнойтерапии. Кроме того, клиническая фармакологияразрабатывает методы проведения клинических испытанийновых лекарственных средств, которые появляются вмедицине.

Выделяют разделыклинической фармакологии:

·-изучениефармакодинамики лекарственных препаратов - механизмдействия, изучение клиническихэффектов

·-фармакокинетика- это изучение: путей введения лекарственных препаратов,всасывание, биодоступность и биоусвояемость,биоэквивалентность лекарственного средства,распределение препарата в организме, связь препарата сдругими веществами (белками и др.), элиминация(биотрансформация, выведение).

·-Изучениевзаимодействие лекарственных препаратов, виды этоговзаимодействия. Выделяют несколько видов взаимодействия:фармацевтическое взаимодействие (химическаясовместимость), фармакокинетическое, фармакодинамическоевзаимодействие (взаимодействие по отношению к рецепторам, помеханизму действия).

·-Изучениенежелательных побочных эффектов препаратов, и методыпрофилактики этих эффектов.

·-Методыконтроля, эффективности,безопасности

·-Методыклинического испытания новых лекарственныхпрепаратов.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

Механизмдействия лекарственных препаратов в основном изучаетсяна животных, так как механизмидентичен у человека и животных. А вот эффекты могутотличаться, так как у животных нет той нервной системыкак у человека, и, кроме того, эффекты лекарственныхпрепаратов зависят от возраста пола, и других факторов.Поэтому эффекты после экспериментального примененияпрепарата уточняются при назначении веществ больному(клинические испытания).

Механизм действиянеобходимо знать, для того чтобы ориентироваться ввыборе терапии, чтобы предугадать побочные эффекты,чтобы выбрать оптимально лекарственноесредство в ситуации, когда у больного также имеютсясопутствующие заболевания. Например: больной сгипертонической болезнью и сопутствующей тахиаритмией -наиболее оптимальны в данном случае бета-блокаторы,кальциевые антагонисты, так как они и снизят АД, и будутвоздействовать на тахиаритмию. А если пациент страдаетгипертонической болезнью и обструктивным бронхитом, товыбор уже меняется - бета-блокаторы могут провоцироватьбронхиальную обструкцию, поэтому их назначают. Также этонадо учитывать при комбинации препаратов - котораяпреследует либо снятие нежелательных эффектов основноговещества, либо усиление положительного эффекта.Например, если больной для лечения гипертоническойболезни применяет ингибиторы ангиотензинпревращающегофермента (каптоприл, капотен), и вдруг у него заболелсустав, и вы решили назначить нестероидныепротивовоспалительные средства, при этом вы получитеуменьшение эффекта, так как одним из механизмов действиякаптоприла является увеличение количествапростогландинов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Изучение путейвведения. При внутривенном пути введения лекарственныйпрепарат поступает сразу в кровь, и получаем в началерезкое увеличение концентрации, а затем происходитдовольно быстрое снижение концентрации в крови. Обычнотакой путь избирают, если требуется быстрое получениевысокой концентрации в крови (при купированиинеотложных состояний). Если после купирования тяжелогосостояния требуется поддержание постоянной концентрации,то больного переводят на капельное введение. Еще однимнедостатков внутривенного введения является то, чтоможно получить сразу очень высокие концентрациипрепарата, и иногда они бывают токсическими. Например,если вводят эуфиллин очень быстро, то у больныхпоявляется тахикардия, головокружение и другиеотрицательные эффекты.

Внутримышечныйпуть: если вводят внутримышечно препараты больным ссердечной недостаточностью, с отеками, то надо помнитьчто при этих состояниях лекарственные препаратырассасываются значительно медленнее чем у здоровогочеловека.

Подкожноевведение. Нецелесообразно использовать больнымстарческого возраста, так как у них кровоснабжениеподкожной клетчатки гораздо хуже чем у молодых, поэтомурассасывание идет медленно, появляются различныеинфильтраты и т.п.

Самый удобнымметодом введения является прием внутрь. Но здесьвсасывание будет зависеть от времени по отношению кприему пищи, от качества пищи (так как пища замедляетвсасывание препаратов, и тем самым изменяет егоконцентрацию). При назначении надо помнить, что еслилекарственное средство является основанием, то оно плоховсасывается в кислой среде, поэтому их назначать за часили полчаса до еды, или через 2-3 часа после еды. Еслилекарственное вещество является кислотой, то такиевещества целесообразно назначать во время еды. Такжеэффект зависит от того чем больной будет запивать, таккак многие лекарственные вещества связываются с белками,жирами, другими химическими соединениями, поэтомунаиболее целесообразно (если это специально неоговаривается) запивать препарат обычной водой. Частьлекарственных препаратов при приеме внутрь разрушается,не всасывается. Витамины, ферменты всасываются лучше приприеме во время еды.

Введение черезпрямую кишку.Методы хороший, но можно использовать тольководорастворимые лекарственные препараты и объем долженне более 50 мл, потому что при превышении этого объемаиз лекарственной клизмы можно получитьочистительную.

Концентрация.Концентрация в крови имеет большое значение, потому чтоименно концентрация в крови определяет клиническийэффект, побочные эффекты и т.д. Но, к сожалению, не всепрепараты носят дозозависимый характер (в противномслучае можно было измерять концентрацию препарата, иконтролировать его эффект). Например, сердечныегликозиды у разных больных - у одного применяют 1/4таблетки, у другого 1 таблетку с одинаковым положительнымэффектом. Обычно концентрацию препарата определяют всыворотке крови, плазме крови, в слюне (многие считаютчто концентрация препарата в слюне полностью отражаетконцентрацию препарата в крови). Методы:спектрофотометрический, иммунологический, т.д. взависимости от свойств препарата.

Измеряяконцентрацию можно оценить:

·-скоростьнарастания концентрации препарата

·-времясохранения концентрации препарата вкрови.

Иногда слабыеконцентрации могут быть использованы для поддерживающейтерапии. Быстрое нарастание концентрации используетсядля купирования острых состояний. Препараты дающиебыстрое повышение концентрации и затем очень медленноеее снижениеили сохранение используются в терапии длительнопротекающих состояний. Данные используются дляпостроения графиков (зависимость концентрации отэффекта). Площадь под кривыми таких графиков даетрасчет, насколько хорошо всасывается лекарственныйпрепарат из желудочно-кишечного тракта. То есть этаплощадь по кривой характеризует биоусвояемостьпрепарата.

Говоря оконцентрации лекарственного препарата, имеют видуконцентрацию полную, как в свободном виде, так и всвязанном виде. Но нужно помнить эффект оказывает только свободнаяфракция. Поэтому от связи с белками, мукополисахаридамии др. веществами будет зависеть эффектпрепарата.

Существуетпонятие равновесной концентрации - это состояние когда,количество всасывающегося вещества, равно количествувыводящегося (элиминирующегося) вещества, таким образом,концентрация находится на постоянном стабильной уровне.Обычно равновесной концентрации добиваются через 3-5периодов полувыведения.

Периодполувыведения - это когда концентрациялекарственного вещества уменьшается на 50%. Например,период полувыведения для новокаинамида составляет 2-3часа, значит равновесная концентрация создается через6-9 часов.Дигитоксин имеет период полувыведения 100 часов,то равновесная концентрация создается через 300-500часов (то есть на 5-7 сутки).

Есликонцентрацию определяют несколько раз в периоде лечения,то это определение называется терапевтическиммониторингом, который определяется оптимальную дозу дляконкретного больного. Терапевтический мониторинг чащевсего делается для эуфиллина, потому что он имеетдозазависимый эффект.

Биоусваяемость.Это понятие в большей степени относится к препаратамвводимым через рот, через прямую кишку. Когда вводятпрепарат внутрь, то далеко не полностью происходитвсасывание, и многие препараты инактивируются припрохождении через стенку кишки, и в основном припервичном прохождении через печень (является барьеромдля всех чужеродных веществ). Первичная инактивациялекарственных препаратов называется пресистемнойэлиминацией (разрушение в стенке кишечника, печени). Припрохождении через печень лекарственные препаратыстановятся не только инактивированными, но при этом изнекоторых препаратов образуются токсические вещества(например, продукты метаболизма циметидина являютсяканцерогенами). При первичном прохождении некоторыевещества активируются (существует понятие пролекарства,которое проходя через печень активируется),например,эналаприл - пролекарство, проходя через печеньактивируется с помощью печеночных ферментов, поэтому припатологии печении назначение этого препарата бесполезно.Биоусваяемость зависит от лекарственной формы, лучшеусваиваются водорастворимые препараты в виде эмульсий,хуже таблетированный препараты. Зависит также от степениизмельченности (дисперсии). Есть пролонгированные формыпрепаратов - таблетки с постепенным рассасыванием. Такжебиоусваяемость зависит от технологии изготовления -например, аспирин имеют активную и неактивнуюформу, от содержания первой зависит скорость нарастанияпрепарата. Здесь есть положительные и отрицательныемоменты. Синдром Рея - при применении аспирина -нервно-печеночное состояние, сопровождающееся падениемАД, судорогами, с частым летальным исходом. Состояниеразвивается внезапно, и самое опасное что через неделюпосле приема аспирина.

В России нетзакона о лекарствах, поэтому возможна реклама чегоугодно. Еслибиоусваяемость 80%, то можно вводить препаратвнутрь, но если сначала препарат вводится внутривенно, азатем переводится на пероральный прием, то доза должнабыть увеличена на 20%. Если биоусваяемость до 30%, то,как правило, такие препараты нецелесообразно назначатьвнутрь.

Биоэквивалентность.Это понятие, когда два лекарственных препаратаобеспечивают одинаковый эффект. Например, больноголечили преднизолоном, а он кончился, то надо подобратьэквивалентную дозу другого препарата. Существуютспециальные коэффициенты пересчета. Такие схемысуществуют для сердечныхгликозидов.

После того какпрепарат всасывается в кровь, частично в большей илименьшей степени связывается с белками крови, в основномс альбуминами, может связываться с гликопротеидами,глобулинами. Кроме того, частично препараты связываютсяс жирами и депонируются в жировой ткани, другиедепонируются в костной ткани. Связанные препаратынеактивны. Оказывается, то именно посредством связи сбелками осуществляется транспорт препарата в организме идепонирование. Связь белками может быть описана какколичественнаяи качественная. Количественнаясвязь - процент связи с белками (строфантин, корглюконна 5-7% связываются с белками крови, остальная фракциясвободна, поэтому эффект очень быстрый, но и короткий-дигогксин на 40-60% связывается с белками крови,дигитоксин связывается на 96-97%). Клиническое значение:если у больного имеется гипопротеинемия (при патологиипочек, печени, истощении, у беременных в концебеременности и т.д.) поэтому свободная фракция препаратабудет выше, то есть при обычной дозе препарата можнополучить передозировку. Качественная характеристика -разные лекарственные препараты имеют разный аффинитетк различнымбелкам, поэтому те препараты у которых прочность связивыше будут вытеснять другие лекарственные препараты,повышая концентрацию последних. Например, пациентполучает непрямые антикоагулянты и ему назначилидиклофенак натрия (вольтарен), и последний вытесняетантикоагулянт, и свободная фракция возрастает. Возникаеткровоточивость за счет антикоагулянтов, иантиагрегантного действия нестероидныхпротивовоспалительных средств. Или антибиотикиаминогликозидового ряда в комбинации снестероидными противовоспалительными средствами даютусиление нефротоксического, ототоксическогодействия.

О степенисвязывания препарата в организме судят по объемураспределения. Объем распределения - понятиегипотетическое, как правило, оно рассчитывается исходяиз дозы и концентрации. Объем распределения равняетсяотношению дозы на концентрацию. Если объем распределенияравняется 0.05 л/кг, или 5% то мы говорим что такоелекарственное вещество полностью распределяется в крови,потому что в организме 5% приходится на кровь. Еслиобъем распределения составляет 40-60%, то это говоритчто лекарственное вещество распределяется в крови ижидкой части организма. Если объем распределения больше100% (тетрациклин 130%) то это говорит что это веществозадерживаетсяв тканях. Зная объем распределения можно знать окумуляции. Объем распределения важен также приотравлениях: отравление фенобарбиталом - больной всостоянии наркоза - надо промыть желудок, выполнитьдиализ и оставили больного забыв что объем распределенияфенобарбитала больше 1, и из жировой тканипрепаратпоступает в кровь и больной опять впадает в кому.По объему распределения можно рассчитать дозу (объемраспределения умноженный на концентрацию) - этонагрузочная доза (максимальная) - максимальнаядоза, которая может быть введена однократно.Поддерживающая доза определяется исходя из клиренсаумноженного на концентрацию.

Выведение.Элиминация - это сумма всех метаболических процессов, врезультате которых активное лекарственное веществоисчезает из организма. Элиминация происходит двумяпутями - биотрансформация и экскреция. Существует дваосновных органа участвующих в этих процессах - печень ипочки. Биотрансформация может проходить во многих другихорганах. По участию в биотрансформации все органы можнораспределить: печень, ЖКТ, почки, легкие, кожа,мозг.

Различают дваэтапа биотрансформации - происходит образование полярныхсоединений (водорастворимые). Этот переходосуществляется с помощью фермента цитохрома Р450. Лекарственныепрепаратынаходятся в разном взаимодействии с этимферментом - есть препараты которые являются индукторамиэтого фермента (фенобарбитал, рифампицин,зиксорин), есть ингибиторы этого фермента (левомицетинсиноним хлорамфеникол, циметидин, эритромицин). Явленияиндукции проявляются не сразу, а на 3-5 сутки от моментаназначения препарата. Ингибиция процесс немедленный.Клиническое значение: если вместе с этими препаратаминазначать другие лекарственные препараты, то ихконцентрация будет меняться. Например: больнойбронхиальной астмой получает эуфиллин, затем назначаютэритромицин или другой макролид и получили замедлениеразрушение эуфиллина, то есть передозировку. То же самоепри применении фенобарбитала и антидиабетическихпрепаратов (может возникнутькома).

Видео: Клиническая фармакология ноотропов неврология Title 1

Второй этапбиотрансформации - полярные вещества соединяются ссерной или глюкуроновой кислотой, образуютсясульфатированные соединения и глюкурониды и в этом видеони выводятся. При назначении лекарственных препаратовнужно учитывать функциональное состояниепечени.

Клиренс- процесс выведения препарата из организма, клиренс -это объем плазмы крови, который полностью очищается отлекарственного вещества за единицу времени. Поэтомунужно знать функциональное состояние почек, что можно посмотретьпо клиренсу креатинина. Выведение происходитс двумя процессами - фильтрация и секреция. По клиренсукреатинина рассчитывается клиренс лекарственныхпрепаратов, если они выводятся почками в неизменном виде(антибиотики, каптоприл, др.). Например, дозагентамицина при клиренсе креатинина 50% должна бытьуменьшена на 40-50%, если клиренс креатининасоставляет 30,% то такие препараты противопоказанны.Клиренс по инулину проводится со специальными целями.Фильтрацию оценивают по парааминогипуровойкислоте.

В выделениипрепаратов участвуют легкие, кожи, молочныежелезы.