Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 21 лекарстенные средства,применяемые при некоторых психоневрологическихзаболеваниях 21.11 противосудорожные средства

Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 21 ЛЕКАРСТЕННЫЕ СРЕДСТВА,ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХЗАБОЛЕВАНИЯХ - 21.11 Противосудорожные средства

Противосудорожные средства

К ним относится большая группапрепаратов, в том числе барбитураты, которыеснижают судорожную активность. Механизмдействия противосудорожных средств связан с ихвлиянием на метаболизм ГАМК (барбитураты,вальпроевая кислота) или с периферическимимиорелаксирующими свойствами (В.А.Карлов, 1987-В.А.Гусель, 1990). Противосудорожные препараты –это производные барбитуровой кислоты(гексамидин, бензонал) или близких соединений(дифенилгидантоин, пропионовая кислота),бензодиазепинов (карбамазепин, клоназепам),янтарной кислоты (этосуксемид).

Выделяют препараты, используемые длялечения больших и малых приступов эпилепсии, атакже для купирования эпилептического статуса.Следует учитывать развитие побочных реакций придлительном (многолетнем) приемепротивосудорожных средств: депрессии,сонливость, вялость, психозы. Всепротивосудорожные средства требуютдинамического наблюдения за концентрациейпрепарата (или его метаболита) в крови при ихприменении.

Фенобарбитал. Препаратмедленно и хорошо всасывается в тонкой кишке, егобиодоступность — 80%. Максимальная концентрация вкрови достигается через 6-12 ч после приемаразовой дозы препарата. В плазме крови в связи сбелками находится у взрослых на 50%, уноворожденных детей — на 30-40%. Т1/2 составляет всреднем около 10 ч, хотя может быть и меньше. Около25% препарата выводится в неизмененном видепочками. Биотрансформация происходит в печени иосновной метаболит не обладает снотворнымсвойством. Диакарб тормозит реабсорбциюпрепарата в почках и способствует его выделению.

При концентрации в крови 300-500 мкг/млразвивается седативный эффект. При отравленияхфенобарбиталом наблюдаются кома, угнетениедыхания и сердечной деятельности, снижениесосудистого тонуса, почечная недостаточность,угнетение рефлексов.

Средняя суточная доза фенобарбиталадля взрослых составляет 2-3 мг/кг массы, для детей— 3-5 мг/кг, что чаще всего создаеттерапевтическую концентрацию в крови. Приподборе индивидуальной дозы целесообразноиспользовать терапевтический мониторинглекарства в крови.

Гексамидин (примидин,майколин). Фармакокинетика. Имеет биодоступность90%, на 20% связывается с белками крови. В процессеметаболизма в печени 25% гексамидина превращаетсяв фенобарбитал, 50% — в фенилэтилмалонимид.Образование фенобарбитала происходит медленно ичерез несколько дней его начинают определять вкрови больных. Противоэпилептическое действиегексамидина складывается из 3 компонентов:накопление фенобарбитала, неизмененногогексамидина и фенилэтилмалонамида. Образованиефенобарбитала стимулирует метаболизм дифенина,вальпроата натрия, карбамазепина и тормозитметаболизм изониазида. Т1/2 гексамидинасоставляет 3-12 ч, а фенилэтилмалонамида-16-25 ч.

Терапевтические концентрациигексамидина в крови больных находятся вдиапазоне 5-10 мкг/мл, однако более информативнымсчитается определение концентрациифенобарбитала в плазме крови больных.

Средняя доза гексамидина длявзрослых составляет 700-800 мг/сут, для детей — 5-15мг/сут.

Дифенин очень хорошовсасывается в ЖКТ, его биодоступность достигаетпочти 100%. На 90% связан с белками плазмы крови, даженебольшое снижение связывания с альбуминамиприводит к значительному возрастанию количествасвободного вещества в крови, усилению егоэффектов и возможности развития интоксикации.Стабильная концентрация в крови достигаетсячерез 1-2 нед приема препарата. Такиелекарственные средства, как натрия вальпроат,сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота вбольших дозах, противодиабетические средства,принимаемые внутрь, непрямые антикоагулянты —производные кумарина, трициклическиеантидепрессанты, могут вытеснять дифенин изсвязи с альбуминами крови, что приводит кразвитию интоксикации.

Элиминация дифенина происходит засчет его гидроксилирования в печени собразованием глюкуронидов и аминоуксуснойкислоты. При назначении терапевтических дозпроисходит насыщение гидроксилирующих дифенинферментов, в связи с чем подбор индивидуальнойдозы путем постепенного повышения суточных дозпрепарата должен производиться снижениемприбавок к дозе по мере ее увеличения. Т1/2изменяется в зависимости от дозы препарата иколеблется у взрослых от 18±5 до 25±5, а у отдельныхлиц — до 140 ч.

Дифенин — активный индуктормикросомальных ферментов гепатоцитов. Онстимулирует собственную биотрансформацию, атакже инактивацию в печени другихпротивоэпилептических средств, стероидныхгормонов, тироксина, витамина Д, трициклическихантидепрессантов, непрямых антикоагулянтов,нестероидных противовоспалительных средств,доксициклина. Существуют препараты, которыемогут тормозить биотрансформацию дифенина,увеличивая его концентрацию в крови и тканях:диакарб, изониазид (ПАСК потенцирует этотэффект), левомицетин, циметидин, фенотиазины,триметоприм, имипрамин.

При сочетании дифенина с диакарбомуровень первого в плазме крови возрастает на 70-80%,признаки интоксикации встречаются в 4 раза чаще,чем при назначении одного дифенина.Предполагается, что более сильный эффекткомбинации связан не только с применениемдиакарба, но и с возрастанием уровня дифенина вкрови.

Первыми признаками интоксикациидифенином являются нистагм, атаксия, нарушенияравновесия, на ЭЭГ наблюдается увеличениемедленноволновой активности со снижениемфоновых ритмов, а также мозжечковыерасстройства, кома, апноэ. Длительный приемпрепарата вызывает развитие периферическойнейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм,развитие контрактур Дюпюитрена, возникновениепсевдолимфомы, мегалобластической анемии.

Средняя доза дифенина для взрослыхсоставляет 5 мг/кг у взрослых, а у детейколеблется от 2 до 10 мг/кг.

Карбамазепин(финлепсин, тегретол, стазепин) похож поструктуре на трициклические антидепрессанты.Его противоэпилептический эффект можетсопровождаться улучшением поведения больных,уменьшением выраженности проявлений“эпилептического характера”.

Фармакокинетика. При приеме внутрьвсасывается медленно, биодоступность — от 70 до95%, на 80% связан с белками плазмы крови.Биотрансформируется с появлением активногометаболита в печени: 10,11-эпоксид,дигидрокарбамазепин и другие (75% карбамазепина,10% эпоксида и 15% других метаболитов). Эпоксидобладает противоэпилептической активностью,составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина.Карбамазепин относится к индуктораммикросомальных ферментов печени, причемстимулирует и собственную биотрансформацию. ЕгоТ1/2 в течение первых недель лечения снижаетсяпримерно с 35 до 15-20 ч. Карбамазепин усиливаетбиотрансформацию кумаринов и оральныхконтрацептивов. С мочой в неизмененном видевыводится менее 25% принятой дозы карбамазепина.

Первые признаки интоксикации:диплопия, нарушения равновесия и координации, атакже угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ,появление сыпи на коже, поражение кроветворнойфункции костного мозга, нарушение функции почеки печени.

У взрослых применяют от 400 до 1200мг/сут, а у детей — от 15 до 25 мг/кг.сут.

Натрия вальпроат(конвулекс, депакин) — ингибиторГАМК-трансаминазы — уменьшает инактивацию ГАМК— одного из основных тормозных нейромедиаторов.

Фармакокинетика. Препарат хорошовсасывается в ЖКТ, биодоступность составлетоколо 100%. С белками плазмы крови натрия вальпроатсвязан приблизительно на 90%. Биотрансформируетсяв печени, Т1/2 равен в среднем 10 ч. Натрия вальпроаттормозит биотрансформацию фенобарбитала,вытесняет дифенин из связи с белками крови,однако и биотрансформация натрия вальпроатаможет ускоряться под влиянием другихпротивоэпилептических средств — индукторовмикросомальных ферментов в печени.

Признаками интоксикации натриявальпроатом являются заторможенность, нистагм,нарушения равновесия и координации, на ЭЭГ —увеличение медленных волн в фоновой активности.

При приеме вальпроата натриявозможно поражение печени, панкреатит, снижениеагрегации тромбоцитов, повышение возбудимости иаппетита, временное облысение.

У взрослых применяют в среднем 900-1200мг/сут, у детей — 10-60 мг/(кг.сут).

Клоназепам (ривотрил,антелепсин) относится к группе бензодиазепинов,являющихся ГАМК-позитивными средствами,способными повышать чувствительностьГАМК-А-рецепторов к ГАМК.

Фармакокинетика. Биодоступностьклоназепама составляет около 98%, с белками плазмыкрови препарат связан на 50%, биотрансформируетсяв печени. Менее 1% клоназепама выводится с мочой внеизмененном виде, Т1/2 препарата — от 20 до 40 ч.

Величина терапевтическойконцентрации клоназепама в крови больныхколеблется от 5 до 70 мкг/л.

Первые признаки превышениятерапевтической дозы — это повышеннаяутомляемость, дисфория, нарушения координации,нистагм.

У взрослых применяют 4-8 мг/сут, детям— от 0,1 до 0,30 мг/кг.сут.

Этосуксемид.Фармакокинетика. Быстро всасывается при приемевнутрь, максимальная концентрация в кровисоздается через 1-4 ч, биодоступность около 100%. Сбелками плазмы крови препарат не связывается,биотрансформируется в печени путемгидроксилирования и глюкуронизации. С мочой внеизменном виде экскретируется около 20%введенной дозы этосуксемида, Т1/2 составляет увзрослых 40-70 ч, у детей — 8-20 ч.

Терапевтические концентрацииэтосуксемида в крови больных 50-100 мг/л. Уровеньпрепарата в крови возрастает при одновременномназначении натрия вальпроата.

Первыми признаками интоксикацииявляются поведенческие расстройства, боли вживоте, учащение припадков с разными вариантамисудорог- при длительном применении описаноразвитие эозинофилии и других нарушенийкроветворения, красной волчанки.

У взрослых больных применяют 500-1500мг/сут (до 2000 мг), у детей — от 10-25 до 60 мг/кг.сут.Применяют также литий и его соединения, о чемнаписано в предыдущем разделе.