Фармакотерапия при эпилепсии. Выбор препарата для монотерапии в начале лечения

Видео: Сочетаются ли миноксидил и мезотерапия?

Последовательность выбора препарата зависит от характера припадков. Например, при парциальной эпилепсии с элементарной симптоматикой в начале лечения назначают бензонал, фенобарбитал, гексамедин или карбамазепин, при височной эпилепсии — карбамазепин или седуксен, при генерализованных клонико-тонических припадках во время бодрствования — вальпроевую кислоту или фенобарбитал, а при приступах во сне — карбамазепин или дифенин. При выборе препарата учитывают частоту и выраженность его побочного действия (в том числе и степень угнетения высших корковых функций).

Торможение психомоторной активности может ограничить социальную адаптацию в большей мере, чем повторяющиеся время от времени эпилептические припадки. По сравнению с другими ПЭС карбамазепин значительно меньше угнетает корковые функции. Считают, что целесообразно начинать лечение карбамазепином и при ПГЭ, в том числе и при абсансах, и при фокальных припадках, хотя при этих формах заболевания собственно противоэпилептический эффект вальпроевой кислоты, этосуксимида — препаратов, чаще оказывающих выраженное побочное действие, выше.

Ежедневная индивидуальная доза препарата подбирается путем постепенного увеличения однократной дозы и установления оптимальной кратности ее приема в течение дня. В зависимости от распределения приступов в течение суток и времени достижения пика концентрации препарата в плазме однократную начальную дозу (см. табл. 23) дают либо в первую половину дня, либо на ночь. Для разных препаратов оптимальные сроки дальнейшего увеличения дозы колеблются от 3—5 до 12 дней. Чем длительнее период полужизни препарата, тем этот интервал дольше.

Кратность приема ПЭС в течение суток определяется разными факторами. Препараты с длительным периодом полужизни (фенобарбитал, фенитоин, триметин, этосуксимид) можно назначать 2 и даже 1 раз в сут., так как это не оказывает существенного влияния на его суточную концентрацию в плазме. Иногда дробный прием суточной дозы этих лекарств обуславливается стремлением избежать побочных симптомов, которые бывают при одноразовом приеме большой дозы.

Препараты с периодом полужизни менее 12 ч (гексамедин) или с коротким и неустойчивым периодом полужизни (бензонал, вальпроевая кислота) назначают 3 и даже 4 раза в сут. Суточная доза зависит и от возраста больного. У детей, особенно в возрасте от 6 мес до 3 лет, в связи с более интенсивным метаболизмом суточная доза в расчете на 1 кг массы тела больше, чем у взрослых. У пожилых больных в связи с замедлением метаболизма и выделения ПЭС должна быть ниже.

При определении эффективности монотерапии обычно учитывают частоту припадков, их продолжительность и характер. Например, если парциальный судорожный припадок с вторичной генерализацией под влиянием лечения утрачивает парциальный компонент и начинается с утраты сознания, трансформацию припадка следует рассматривать как неблагоприятную, несмотря на уменьшение частоты и продолжительности приступа, ибо в этом случае больной утрачивает возможность «подготовиться» к генерализованному припадку. Менее значимым показателем эффективности лечения является динамика ЭЭГ.

Высказывается мнение, что в случае успешной монотерапии определение концентрации ПЭС в плазме не является обязательным. Если назначенная терапия не купирует припадки, определение содержания препарата в плазме позволяет установить причину неадекватной терапии и уточнить оптимальную индивидуальную дозу. Определение концентрации лекарств в плазме помогает также выявить больных, уклоняющихся от выполнения назначений врача. Оптимальный терапевтический уровень концентрации препарата в плазме у больного наблюдается на этапе достижения терапевтического эффекта.

Если при приеме препарата первой очереди в максимально переносимой дозе приступы продолжаются, дальнейшая тактика лечения предусматривает два варианта. В одном случае назначают препарат второй очереди в нарастающей дозе и одновременно постепенно снижают дозу препарата первой очереди. При отсутствии эффекта второй препарат заменяют третьим. В другом случае продолжают прием препарата первой очереди в прежней дозе и добавляют препарат второй очереди, постепенно увеличивая его дозу.

Если при этом припадки купируются, первый препарат отменяют. При неэффективности лечения двумя препаратами добавляют третий и в случае успеха постепенно поочередно отменяют первый и второй препараты. Если при отмене лекарственных средств припадки возобновляются, неизбежным становится лечение двумя или тремя ПЭС. При этом следует учитывать особенности биотрансформации препарата в печени. Так, препараты бензодиазепинового ряда тормозят метаболизм дифенина, дифенин — карбамазепина, вальпроат натрия — фенобарбитала. При назначении изониазида, циметидина, хлорамфеникола, эритромицина повышается концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и карбамазепина.

Возможный механизм взаимодействия — активация метаболических систем в печени и изменение связывания препарата с белками плазмы. Так, фенобарбитал и карбамазепин активируют метаболизирующие их ферменты печени, и при одновременном приеме уровень концентрации препаратов в плазме снижается. Активность микросомальных ферментов повышается при приеме преднизолона и цитостатиков. Вальпроат натрия способен вытеснять фенитоин из его комплексов с белком, вследствие чего концентрация фенитоина может непредсказуемо повыситься. Таков же механизм возрастания концентрации фенитоина при приеме салицилатов.

В случаях вынужденного одновременного применения нескольких ПЭС увеличивается частота побочного действия. Чтобы избежать превышения суммарной дозы ПЭС, пользуются фенобарбиталовым коэффициентом. Коэффициент самого фенобарбитала составляет условную единицу на 1 г препарата, дифенина — 0,5, бензонала — 0,5, гексамидина — 0,35, триметина — 0,3, карбамазепина — 0,25, сукцинамидов и производных вальпроевой кислоты — 0,15. Суммарная доза в пересчете на единицу фенобарбитала не должна превышать 0,5—0,6 г в сут.



Учащение приступов или неблагоприятная трансформация характера припадка служат показанием к пересмотру комбинации ПЭС. Нередко разумная отмена одного из препаратов приводит к урежению припадков, устранению их полиморфизма, уменьшению побочных эффектов. В ряде случаев альтернативой полипрогмазии может служить сочетание ПЭС со вспомогательными средствами.

Например, при вегетативно-висцеральных припадках, резистентных к ПЭС, эффект может быть достигнут при приеме фенобарбитала или бензонала в сочетании с холинолитиками и адренолитиками. Разные подходы к выбору ПЭС определяются особенностью возникновения припадков в течение суток в цикле «сон и бодрствование». При припадках ПГЭ во время бодрствования обычно снижен уровень активации. В этом случае к ПЭС целесообразно добавлять в утренние часы психостимуляторы (ацефен, сиднокарб, сиднофен). При эпилепсии сна обычно отмечаются недостаточность фазы быстрого сна и увеличение представленности поверхностной стадии медленного сна, которая способствует появлению и распространению эпилептической активности.

Из препаратов первой очереди при эпилепсии сна используются карбамазепин, иногда в сочетании с L-триптофаном или L-допа (не более 250—500 мг), которые, повышая уровень серотонина в плазме, нормализуют структуру сна. Из препаратов второй очереди при эпилепсии сна используют дифенин, который в некоторых случаях оказывается эффективным в дозе 5 мг/кг 1 раз на ночь, особенно при припадках, появляющихся под утро. Дифенин можно сочетать с карбамазепином или триптофаном или L-допа.

Больным с генерализованными припадками на фоне ненормально глубокого сна (без побуждений и сновидений) можно применять психостимуляторы (кофеин, ацефен). Однако психостимуляторы противопоказаны при психомоторных припадках. Если у больных эпилепсией сна поверхностный сон обусловлен состоянием тревоги, эффективны препараты бензодиазепинового ряда (диазепам, карбамазепин, клоназепам).

На проявления эпилепсии оказывают влияние гормональные сдвиги. Эстрогены, кортизон и тиреоидные гормоны повышают эпилептическую активность, а прогестерон, кортикостерон и андростерон снижают ее. При менструальной эпилепсии за неделю до наступления и в дни месячных (всего на 10—12 дней) назначают прегнин по 0,1 г 3 раза под язык. В некоторых случаях эффект можно получить только при полном подавлении менструаций путем длительного парентерального введения прогестерона. У женщин гормональные сдвиги являются причиной того, что в пубертатном периоде для эффективного лечения требуются ПЭС в больших дозах, а при наступлении менопаузы в меньших дозах.



Большое значение для успешной противоэпилептической терапии имеет медикаментозная коррекция дисфункции щитовидной железы. При заболевании печени нарушается биотрансформация ПЭС, что требует уменьшения индивидуальной дозы, а в некоторых случаях применения препаратов, не метаболизирующихся в печени (бромиды). При нарушении выделительной функции почек дозы ПЭС должны быть снижены для предупреждения кумуляции препаратов и их метаболитов. При нарушении всасывания лекарств у больных с заболеванием желудочно-кишечного тракта ПЭС вводят в клизмах, лечение ведет гастроэнтеролог. После эффективного лечения у гастроэнтеролога можно перевести больного на прием лекарств внутрь. При лихорадочных состояниях в связи с нарушением всасывания и усилением метаболизма ПЭС их доза должна быть увеличена.

Побочные явления при лечении ПЭС: седативный эффект, вялость, сонливость, головокружение, возможны головная боль, возбуждение, нистагм, атаксия, тремор- изменения кожи — сыпь, крапивница, дерматит, алопеция- нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы — аритмия, брадикардия- расстройства функций мочеполовой системы — снижение потенции, альбуминурия, микрогематурия, кристаллоурия- функций желудочно-кишечного тракта — боли в животе, тошнота, анорексия, рвота, изжога, стоматит, запоры- функциональные нарушения печени, токсический гепатит- заболевания крови — лейкопения, апластическая и мегалобластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Реже наблюдаются случаи остеопатии, артропатии, миопатии, увеличения массы тела, выпадения волос, лимфаденопатии и др. Условие предупреждения побочного действия — постепенное увеличение суточной дозы препарата. При появлении побочных эффектов назначают витаминотерапию (аскорбиновая и никотиновая кислота, тиамин) или отменяют препарат. Осложнения чаще возникают при длительном лечении, когда чувствительность к ПЭС повышается.

Среди этих осложнений следует назвать апластическую и мегалобластическую анемию (при приеме гексамедина, фенобарбитала, дифенина, триметина, карбамазепина), панцитопению (при приеме тех же препаратов + этосуксимида), гиперпластический гингивит (при приеме дифенина), гемералопию (при назначении триметина), лимфаденопатии (при лечении дифенином, триметином и др.), артропатии (при приеме гексамидина, смеси Серейского, дифенина, бензонала), токсические поражения печени и почек (при приеме фенобарбитала, гексамидина, дифенина, карбамазепина). При появлении этих осложнений лечение данным препаратом отменяют.

Тератогенный эффект в наибольшей степени выражен у сукцинимидов, дифенина, гексамидина и вальпроевой кислоты, особенно при назначении препаратов в больших дозах, что надо учитывать при беременности. Однако риск для матери и плода при неконтролируемых припадках больше, чем при использовании ПЭС. В случаях лечения ПЭС возможно развитие психозов, депрессий, эйфории, галлюцинаций и других нарушений психики, особенно при приеме карбамазепина, гексамидина, дифенина, этосуксимида.

Эти расстройства возникают при передозировке препаратов, быстрой их смене, изредка при исчезновении припадков на фоне улучшения ЭЭГ (так называемая насильственная нормализация ЭЭГ). Для профилактики нежелательных лекарственных эффектов во время замены препарата целесообразно назначать поливитамины (гендевит, ундевит). При длительном лечении возможны эндокринные нарушения: изменение функциональной активности щитовидной железы (вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепнн), гирсутизм, акне, хлоазма (фенитоин, фенобарбитал), нарушение водно-электролитного баланса (фенитоин, карбамазепнн), гипергликемия (фенитоин), остеомаляция (фенитоин, фенобарбитал).

У одних больных эти симптомы устраняются при снижении доз, у других только после отмены данного препарата и медикаментозной коррекции.

Во всех случаях инкурабельной или рецидивирующей эпилепсии необходимо исключить нарушения общего и медикаментозного режима, влияния стресса и социальной дезадаптации, гормональных факторов (пубертатный период, дисменорея, заболевание щитовидной железы и др.), проверить адекватность назначенного лечения типу припадков, соответствие дозы массе тела больного и кратности приема ПЭС — времени возникновения припадков в течение суток.

Для уточнения дозировок необходимо определить уровень концентрации препарата в плазме и установить возможные индивидуальные особенности фармакокинетики препарата, исключить латентно протекающий синдром ДВС и другие отклонения гомеостаза, способствующие повышению эпилептической активности. Необходима коррекция всех выявленных нарушений. У 10% больных с различными видами эпилептических припадков (за исключением инфантильного спазма) дополнительный эффект достигается при применении синактена, кортикотропина, глюкокортикоидов или проведении нескольких сеансов гемосорбции.

При необходимости назначают курс дегидратационной терапии, рассасывающие средства и препараты, улучшающие мозговой метаболизм (пиридитол и др.). У некоторых больных эффект может быть достигнут при проведении пневмоэнцефалона. При негативных результатах больных направляют в специализированные нейрохирургические отделения.

Показания к хирургическому лечению эпилепсии определяются в случае безуспешной на протяжении 2—3 лет медикаментозной терапии больных с частыми фокальными судорожными припадками (до 3 и более в мес.) со склонностью к серийным припадкам или эпилептическому статусу, а также при тяжелых расстройствах поведения и психики. Откладывать нейрохирургическое вмешательство нецелесообразно, так как это ведет к прогрессированию болезни, увеличению числа и активности эпилептических очагов, снижению эффективности нейрохирургического лечения.

Данные об эффективности различных антиэпилептических препаратов приведены в табл. 25.


Шток В.Н.