Терапия-нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания?

Резюме
Реальная практика лечения больных ХСН показывает, что ингибиторыАПФ вместо ожидаемых 100% позволяют добиться снижения риска смертив среднем всего лишь на 23%. Одной из причин "низкой" эффективностиИАПФ может явиться то, что наряду с нейрогормонами центральнуюроль в патогенезе заболевания играют провоспалительные цитокины:ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6. Механизм действияцитокинов при ХСН складывается из отрицательного инотропного действия-ремоделирования сердца, нарушения эндотелий-зависимой дилатацииартериол и усиления процесса апоптоза кардиомиоцитов. Источникомизбытка цитокинов при сердечной недостаточности могут быть "перенапряженные"кардиомиоциты или клетки периферической мускулатуры- однако естьданные, что выработку цитокинов провоцируют эндотоксины, проникающиев организм больного ХСН через отечную стенку кишечника. "Цитокиновая"модель патогенеза предполагает возможность использования у больныхХСН препаратов, блокирующих синтез ФНО-a или ингибирующих активностьФНО-a.Среди последних наиболее перспективным является энтерасепт - препарат,представляющий собой фрагмент растворимого рецептора к ФНО-a, первый опыт использования которогопри ХСН дал обнадеживающие результаты. Возможно, что одним измеханизмов положительного действия ингибиторов АПФ у больных ХСНтакже является их способность воздействовать на синтез цитокинов.

Neurohormones and cytokines in heart failure: a new theoryfor the old disease?

Belenkov Yu.N., Ageyev F.T., Mareyev V.Yu.Summary
Actual practice of managing patientswith chronic heart failure (CHF) shows that ACE inhibitors providea mean reduction of the risk for death only by 23% instead of100% expected. One reason for such a "low" efficacy of ACE inhibitorsmay be the fact that along with neurohormones, proinflammatorycytokines, TNF-a, IL-1 and IL-6 play a crucial role in the pathogenesis ofthe disease. The mechanism of cytokine action in CHF involvesa negative inotropic effect- heart remodeling- impaired endothelium-dependentdilation of arterioles- and enhanced apoptosis of cardiomyocytes.The excess of cytokines can originate from "overstrained" cardiomyocytesor peripheral muscle cells. However, there is evidence that cytokineproduction can be provoked by the endotoxins penetrating intothe body of a patient with CHF through edematous intestinal wall.The "cytokine" pathogenetic model suggests a possibility of treatingCHF patients with the agents that block TNF-asynthesis or inhibit TNF-a activity.Of the latter, enteracept soluble TNF-areceptor a fragment is the most promising. Early experience ofwith the drug in CHF has provided encouraging results. The capabilityof ACE inhibitors for influencing the cytokine synthesis is possibleone of the mechanisms underlying the beneficial effect of thesedrugs in patients with CHF.

ВведениеНесмотря на всю убедительность современнойнейрогуморальной теории, согласно которой основной причиной развитиясиндрома хронической сердечной недостаточности (ХСН) являетсягиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовойсистем, в последние годы появляется все больше клинических фактов,которые невозможно объяснить только повышенной активностью нейрогормонов.Так, если главная причина и движущая сила ХСН - это влияние избытканейрогормонов, то блокада их действия (например, с помощью ингибиторовангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по идее должна приводитьк 100% положительному клиническому результату. В реальной жизниИАПФ позволяют добиться снижения риска смерти больных ХСН в среднемлишь на 23% [1]. Или другой пример. Как известно из результатовисследования SOLVD [2], постоянное 4-летнее применение эналаприлау больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и клиническими признакамисердечной недостаточности приводило к снижению риска смерти всреднем на 16%. Однако, как видно из рисунка, достоверное влияниепрепарата проявлялось лишь в первые 18 мес терапии, после чегооставшиеся 30 мес кривые выживаемости больных в группе активноголечения и плацебо шли абсолютно параллельно. Эти факты - отсутствие100% клинического эффекта нейрогуморальных модуляторов и постепенноеисчезновение эффекта ИАПФ после нескольких месяцев терапии - могутиметь несколько объяснений. Наиболее популярные из них обычносвязывают со следующим [3]:
Во-первых, ни один из существующих нейрогуморальныхмодуляторов не оказывает полногоблокирующего влияния на гормональные системы, причастные к возникновениюи прогрессированию сердечной недостаточности;
Во-вторых, нейрогуморальные модуляторы теряютсвой эффект при более или менее длительном применении (так называемый феномен ускользания синтеза альдостеронапри применении ИАПФ и развитие "привыкания" при применении бета-блокаторов).
Другим реальным объяснением этих фактов можетявиться то, что наряду с нейрогормонами центральную роль в патогенезезаболевания играют еще какие-то другие (в частности, иммунные)механизмы, причастность которых к ХСН и обусловливает "неполнуюкомпетентность" нейрогуморальной теории.

Рисунок. Исследование SOLVD.
Кривые смертности вгруппе плацебо и эналаприла.С 18-го месяца лечения кривые "движутся"параллельно.

Иммунная система и ХСНПричастность иммунной системы к патогенезуХСН лишь на первый взгляд может показаться странной: хорошо известно,что иммунная защита организма "срабатывает" не только при инфекционныхагрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие,в том числе ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикациюи т.д., т.е. на те воздействия, которые являются причиной развитияи сердечной недостаточности. Существует несколько взаимосвязанныхкомпонентов иммунной системы, которые могут быть задействованыв патогенезе ХСН, и главные из них - провоспалительные цитокины,молекулы адгезии, аутоантитела, оксид азота и эндотелин-1. Всебольшее внимание в иммунологических исследованиях при сердечнойнедостаточности в последнее времяуделяется хемокинам (белкам, индуцирующим миграцию моноцитов вмиокарде), а также иным молекулярным образованиям (неоптерин,шоковые белки, компоненты оксидативного стресса), роль которыхв процессе формирования синдрома ХСН пока окончательно не определена.
Провоспалительные цитокины являются наиболееважным и хорошо изученным классом биологически активных веществ,оказывающих иммунное и/или воспалительное действие и имеющих отношениек сердечной недостаточности. Подробная характеристика и детальноеописание функций этих веществ представлены в обзоре, данном вэтом номере журнала. Можно лишь напомнить, что к основным провоспалительнымцитокинам относятся фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6. Наиболее "важный" для развитияХСН цитокин - фактор некроза опухоли ФНО-a был открыт в сыворотке больныхсо злокачественными новообразованиями еще в 1975 г. Carswell исоавт. [4] как низкомолекулярное белковое вещество, обусловливающеераспад опухоли. Десятилетием позже было доказано участие этогомедиатора в молекулярных механизмах развития кахексии, в том числеи при сердечных заболеваниях. Однако прямая связь ФНО-aс синдромом сердечной недостаточности была установлена лишь 10лет назад: в 1990 г. Levine и соавт. [5] впервые показали, чтоуровень ФНО-a в сыворотке больных с тяжелойсердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс NYHA)на порядок выше, чем у здоровых лиц: 115+25 U/ml против 9+3 U/mlсоответственно. Причем повышение активности ФНО-aбыло более выраженным (> 39 U/ml) у пациентов с более тяжелымиклиническими проявлениями декомпенсации, большей степенью кахексии(массой тела 82% от идеального) и повышенной активностью РААС.В последующих работах неоднократно подтверждалась тесная корреляционнаясвязь уровня ФНО-a, ИЛ-1b и ИЛ-6 с тяжестью клиническихпроявлений [6-8] и активностью нейрогуморального фона больныхХСН [9, 10].
Механизм реализации гемодинамического и клиническоговлияния провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточностиявляется предметом специальных исследований. На сегодняшний деньочевидно, что это влияние складывается по крайней мере из четырехключевых составляющих [11]: 1) отрицательного инотропного действия-2) ремоделирования сердца (необратимая дилатация полостей и гипертрофиякардиомиоцитов (КМЦ)- 3) нарушения эндотелий-зависимой дилатацииартериол- 4) усиления процесса апоптоза КМЦ и клеток периферическоймускулатуры.
Логично предположить, что отрицательное инотропноедействие цитокинов может лежать в основе таких характерных гемодинамическихпризнаков ХСН, как низкий сердечный выброс и высокое внутрисердечноедавление, а в сочетании с нарушением регуляции тонуса периферическихартериол - быть причиной гипотонии, свойственной поздним стадиямсердечной недостаточности. Утрата важного компенсаторного механизма,каким является эндотелий-зависимая релаксация артериол [12] впериферической мускулатуре, может обусловливать появление такихклинических симптомов ХСН, как снижение толерантности к физическимнагрузкам и уменьшение силы и выносливости скелетной мускулатуры.Но, пожалуй, наиболее важными для формирования синдрома ХСН являются"долговременные" эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиесяпостепенным разрушением внеклеточного коллагенового матрикса миокарда,дилатацией желудочков и гипертрофией КМЦ. Как было показано вряде исследований, данные изменения, лежащие в основе феноменаремоделирования сердца, носят необратимый характер [13] и нарядус цитокин-индуцированным усилением апоптоза кардиомиоцитов способствуютвозникновению и прогрессированию ХСН и ухудшению прогноза этихбольных. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокаяконцентрация растворимой формы рецептора ФНО-a (pФНО-a-P) является наиболее независимым предиктором неблагоприятногопрогноза больных ХСН, превосходящим по своей точности и специфичностивсе другие прогностические маркеры, даже такие признанные, какфракция выброса, функциональный класс ХСН и потребление кислородана максимуме нагрузки (VO₂max) [14].

Сердечная недостаточность и иммунныйответ: что первично?Факт патогенетической взаимосвязи сердечнойнедостаточности и повышенной экспрессии цитокинов в настоящеевремя уже ни у кого не вызывает сомнений. Основная дискуссия ведетсявокруг вопроса о причинно-следственном характере этой связи.
Усиление застоя и нарастающая гипоксия периферическихтканей и самого миокарда, свойственные сердечной недостаточности,вполне могут стать первопричиной активации иммунной системы иприводить к росту ФНО-a и других провоспалительных цитокинов. Такая "последовательность"событий косвенно подтверждается прямопропорциональной зависимостьюуровня ФНО-a от тяжести ХСН: чем выше функциональный класс ХСН, темболее выражена реакция иммунной системы и выше уровень цитокинов.И наоборот: уменьшение степени гипоксии понижает активность иммунногоответа [15].
Однако большинство исследователей отводят экспрессиипровоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее вряд первопричин развития и прогрессирования ХСН. Косвенным подтверждениемэтой теории являются положительные результаты применения препаратов,способных снижать синтез цитокинов и улучшать при этом клиническоетечение ХСН. Прямые же доказательства ведущей роли цитокинов впатогенезе ХСН получены в классической экспериментальной работеBozkurt и соавт., в которой длительная инфузия ФНО-aприводит не только к снижению сократимости миокарда, но и к необратимойдилатации желудочков сердца крыс [13]. Причем существуют данные,что умеренная экспрессия ФНО-aв миокарде мышей и человека, сочетающаяся с классическими клиническимии морфологическими признаками декомпенсированной кардиомиопатией(ДКМП), сопровождается минимальными воспалительными изменениямисердечной мышцы [16, 17]. Последний факт подчеркивает независимую(от воспаления) роль цитокинов в патогенезе ХСН, но вызывает вопрособ их источнике у больных с недостаточностью кровообращения.

Как и почему у больных ХСН повышаетсяуровень провоспалительных цитокинов?Основная причина активации иммунитета убольных ХСН при отсутствии воспаления остается не ясной. Существуюттри гипотезы, объясняющие причины и механизм повышения уровняцитокинов (и ФНО-aкак ведущего из них) при сердечной недостаточности.
Самой популярной является гипотеза миокардиальнойпродукции цитокинов. Известно, что здоровое сердце не "производит"цитокинов. Однако экспериментальные исследования показывают, чтоКМЦ способны продуцировать ФНО-a, причем количество "производимого"цитокина находится в прямой зависимости от степени напряжениястенки миокарда ("диастолического стресса") и тем больше, чемвыше уровень конечно-диастолического давления в левом желудочке[18]. Эта закономерность касается и других биологически активныхвеществ, таких как фактор роста или шоковые белки. Гипотеза миокардиальнойпродукции цитокинов объясняет терапевтическую эффективность препаратов,способных уменьшать диастолическое напряжение миокарда у больныхХСН: сердечных гликозидов, диуретиков, вазодилататоров, ИАПФ.Однако эта гипотеза не объясняет эффективности тех средств, которыес успехом применяются при ХСН, но не обладают свойством устранятьдиастолический стресс, например, бета-адреноблокаторов. Крометого, трудно представить, что количество одних только "миокардиальных"цитокинов будет достаточно для системных изменений в периферическихтканях и мускулатуре (потеря массы, похудание), характерных дляпоздних стадий ХСН. Поэтому согласно другой гипотезе важнейшийисточник провоспалительных цитокинов при сердечной недостаточности- периферические ткани и скелетная мускулатура.
Экстрамиокардиальная продукция цитокиновстимулируется тканевой гипоксией и избытком свободных радикалов,возникающим вслед за повреждением миокарда и падением сердечноговыброса [19, 20]. Избыток цитокинов в свою очередь нарушает механизмэндотелий-зависимой релаксации периферических сосудов [11] и веще большей степени способствует усилению тканевой гипоксии инарушению окислительных процессов: так замыкается очередной "порочный"круг патогенеза ХСН. Согласно третьей гипотезе причиной повышенияуровня цитокинов у больных ХСН являются бактериальные эндотоксины,проникновение которых в организм осуществляется через отечнуюстенку кишечника. Венозный застой в кишечнике, неизбежный приповреждении миокарда и падении сердечного выброса, способствуетповышению проницаемости стенки для бактерий и/или их токсинов,которые, проникая в кровоток и взаимодействуя с CD14-рецепторомиммунокомпетентных клеток, запускают синтез ФНО-aи других цитокинов [21, 22]. Эта оригинальная гипотеза, впервыевысказанная Anker и соавт. [21], имеет немало веских доказательств.Так, например, было показано, что моноциты больных ХСН (!), какправило, демонстрируют повышенную чувствительность к липополисахаридам,входящим в состав клеточной мембраны бактерий [23]. У больныхХСН концентрация эндотоксина в плазме тем выше, чем более выраженотек кишечной стенки [22], причем применение диуретиков снижаетуровень как эндотоксина, так и ФНО-a [22]. "Кишечное" происхождение эндотоксина у больных ХСНподтверждается тем фактом, что его концентрация в печеночных венахдостоверно выше, чем в левом желудочке или легочных венах [24].Тем не менее в рамки этой эндотоксиновой гипотезы не укладываетсятот факт, что повышение уровня цитокинов отмечается у больныхХСН уже на ранних стадиях заболевания, когда застойные явленияна периферии (в кишечнике) еще не так выражены [7]. Повышениеуровня провоспалительных цитокинов практически отсутствует у больныхс сердечной недостаточностью, развившейся на почве легочной гипертензии,констриктивного перикардита или диастолической дисфункции [25].
Таким образом, ни одна из гипотез не отвечаетполностью на все вопросы, связанные с причиной и механизмом повышенияуровня цитокинов при сердечной недостаточности. Вероятно, чтоповреждение миокарда с последующей дилатацией полостей и ростомнапряжения стенок сердца в сочетании с гипоксией периферическихтканей и неизбежным при этом застоем в кишечнике приводят к активациивсех основных источников цитокинов - КМЦ, скелетной мускулатурыи иммунокомпетентных клеток. Результатом этого является критическоеповышение уровня циркулирующих цитокинов, негативные сердечно-сосудистыеэффекты которых способствуют еще большему повреждению миокарда.Так замыкается патологический "цитокиновый" круг патогенеза сердечнойнедостаточности.

Терапия"Цитокиновая" модель патогенеза ХСН предусматриваетвозможность эффективного воздействия на течение заболевания спомощью новых классов лекарственных препаратов - ингибиторов синтезаФНО-a(веснаринона, пентоксифиллина) или ингибиторов активности ФНО-a (энтерасепт), первые клиническиеиспытания которых дали обнадеживающие результаты. Частично обзорэтих исследований представлен в статье, опубликованной в этомномере журнала.
Тем не менее важно подчеркнуть, что и классическиесредства лечения ХСН, к которым в первую очередь относятся ИАПФ,своему успеху в значительной степени могут быть обязаны способностиположительно воздействовать на иммунную систему организма. К честинашего института, следует отметить, что его сотрудники М.Ю.Самсонов,Е.Л.Насонов стали одними из первых в мире, кто еще в 1993 г. накультуре клеток моноцитов показал иммуномодулирующий эффект ИАПФкаптоприла [26]. Это принципиально важный вывод, который позволяетутверждать, что ИАПФ способны снижать уровень ФНО-a не только благодаря гемодинамической разгрузке миокардаи снижению диастолического стресса, но и вследствие подавленияпрепаратом синтеза провоспалительных цитокинов как в КМЦ, таки в других источниках. Подтверждение этому было получено и в рядеклинических исследований. Так, Liu и соавт. выявили достоверноеснижение уровня ФНО-a у больных ХСН на фоне терапиичетырьмя различными ИАПФ - периндоприлом, беназеприлом, эналаприломи фозиноприлом [27]. Аналогичные данные были получены при применениии других ИАПФ [28], что свидетельствует о системном характереантицитокинового действия этого класса препаратов. Антицитокиновыйэффект ИАПФ скорее всего опосредован снижением синтеза AII - нейрогормона,стимулирующего выработку ФНО-a [29]. Таким образом, высокаяэффективность ИАПФ у больных ХСН может быть обусловлена не толькомодулирующим нейрогуморальным, но и частично противовоспалительнымвлиянием.
Возможность опосредованного влияния на иммуннуюсистему через воздействие на нейрогуморальные механизмы и ангиотензинII, в частности, подтверждается результатами исследований с препаратамикласса блокаторов АТ1-рецепторов. В работе Tsutamoto и соавт.применение кандесартана у больных ХСН приводило к достоверномуснижению уровня цитокинов ФНО-a, ИЛ-6, а также растворимых молекуладгезии ICAM-1 и VCAM-1 [30]. Среди возможных механизмов этогоэффекта обсуждается не только блокада АТ1-рецепторов, но и компенсаторнаястимуляция АТ2-рецепторов КМЦ, которые могут быть ответственныза экспрессию цитокинов.
Отчетливая связь нейрогормонов с медиаторамивоспаления прослеживается также на примере катехоламинов: существуетдоказательство усиления экспрессии ФНО-aпри увеличении уровня норадреналина [29]. Этот факт можетслужить еще одним объяснением эффективного использования бета-адреноблокаторовв лечении больных ХСН: устранение избытка симпатического влиянияи подавление негативного действия цитокинов.
Следует добавить, что антицитокиновый эффектхотя бы частично присутствует также у сердечных гликозидов [31],диуретиков [22], антагонистовCa²⁺ [32] и дажеу некоторых антиаритмиков, в частности у амиодарона [33], т.е.у всех основных средств терапии ХСН.

ЗаключениеТаким образом, "цитокиновая" модель патогенезане противоречит нейрогуморальной теории, а дополняет наши представленияо механизмах развития ХСН. Участие медиаторов воспаления в схемезаболевания расширяет "базу терапевтического вмешательства" иоткрывает новые перспективы для повышения эффективности лечениядекомпенсированных больных. Уже сейчас серьезно обсуждаются путивоздействия на цитокиновое звено сердечной недостаточности отстерилизации кишечника с помощью антибиотиков до блокады синтезацитокинов или рецепторов к ФНО-a. И не исключено, что вскореантицитокиновые препараты станут таким же обычным средством лечениябольных ХСН, как сердечные гликозиды или ИАПФ.

Литература:
1. Carg R., Yusuf S. Overview of randomizedtrials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortalityand morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995- 273:1450-6.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalaprilon survival in patients with reduced left ventricular ejectionfraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991- 325:293-302.
3. А.А.Скворцов, С.М.Челмакина, Н.И.Пожарская,В.Ю.Мареев. Модулирование активности системы нейрогуморальнойрегуляции при хронической сердечной недостаточности. Рус. мед.журн. 2000- 8 (2): 87-93.
4. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al.An endotoxin-indused serum factor that causes necrosis of tumor.Proc Natl Acad Sci USA 1975- 72: 3666-70.
5. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevatedcirculating levels of tumor necrosis factor in severe chronicheart failure. N Engl J Med 1990- 323: 236-41.
6. Teasta M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels of cytokines and their endogenous modulators in patientswith mild to severe congestive heart failure due to coronary arterydisease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
7. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressedleft ventricular ejection fraction: a report from of SOLVD. JAm Coll Cardiol 1996- 27: 1201-6.
8. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with variousdegrees of congestive heart failure. Circulation 1995- 92: 1479-86.
9. MacGowan G., Mann D.L., Kormos R.L. et al.Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure.Am J Cardiol 1997- 79: 1128-31.
10. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V.et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriureticpeptides in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Failure1999- 1 (Suppl): 203.
11. Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков,Д.Фукс. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: рольцитокинов. Кардиология 1999- 3: 66-73.
12. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatationin the forearm. Eur Heart J 1998- 19: 747-52.
13. Bozkurt B., Kribbs S.B.,Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrationsof tumor necrosis factor-a promote progressive left ventriculardysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998- 97: 1382-91.
14. Rauchhaus M., Dohner W., Koloczek V. etal. Systemically measured cytokines are independently predictivefor increased mortality in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol 2000- 35 (Suppl. A): 1183.
15. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al.Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur HeartJ 1998- 19: 761-5.
16. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthasein dilated cardiomyopathy. Lancet 1996- 347: 1151-5.
17. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Expression and functional significance of tumor necrosis factorreceptors in human myocardium. Circulation 1995- 92: 1487-93.
18. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamicregulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expressionin adult feline myocardium. Circ Res 1997- 81: 187-95.
19. Adams V., Jiang H., Yu J. et al. Apoptosisin skeletal myocytes of patients with chronic heart failure isassociated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 1999-33: 959-65.
20. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. et al.Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure.J Am Coll Cardiol 1998- 31: 1352-6.
21. Anker S.D., Egerer K., Volk H-D. et al.Elevated soluble CD 14 receptors and altered cytokines in chronicheart failure. Am J Cardiol 1997- 79: 1426-30.
22. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxinand immune activation in heart failure: a prospective cohort study.Lancet 1999- 353: 1838-42.
23. Moore K., O`Garra A., de Wall Malefyt R.et al. Interleukin-10. Ann Rev Immunol 1993- 11: 165-71.
24. Peschel T., Anker S.D., Ziegenbalg K. etal. Endotoxemia in congestive heart failure: highest levels inhepatic veins suggestive of intestinal bacterial and/or endotoxintranslocation. Eur J Heart failure 2000- 2 (Suppl. 2): P22/10452.
25. Gurlek A., Kilikcap M., Dandachi R. et al.Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure. Eur JHeart failure 2000- 2 (Suppl. 2): P28/10381.
26. Samsonov M., Nassonov E., Werner-FelmayerG. et al. Captopril and the effect of interferon gamma on monocytes.Arch Intern Med 1993- 153: 1138-42.
27. Liu L., Zhao S-P. The changes of circulatingtumor necrosis factor levels in patients with congestive heartfailure influenced by therapy. Intern J Cardiol 1999- 69: 77-82.
28. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al.Angiotensin converting enzyme inhibitors suppress production oftumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Immunopharmacology1997- 36 (1): 49-66.
29. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. etal. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heartfailure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6 andneurohumoral variables. J Heart Lung transplant 1998- 17: 356-62.
30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. AngiotensinII type receptor antagonist decreases plasma levels of tumor necrosisfactor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion molecules inpatients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000- 35:714-21.
31. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulationof cytokine production and protection against lethal endotoxemiaby the cardiac glycoside oubaine. Circulation 1997- 96: 1501-6.
32. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. etal. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine:the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
33. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits production of tumor necrosis factor alpha by human mononuclearcells. Circulation 1997- 96: 1386-9.