Терапия-эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическаясвязь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

Список сокращений:

ИАПФ- ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментаХСН- хроническая сердечная недостаточность
ИБС– ишемическая болезнь сердцаЭТ-1- эндотелин-1
ЛНП– липопротеиды низкой плотностиЭФК- эндотелиальные факторы констрикции
РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая системаЭФР- эндотелиальные факторы релаксации
САС- симпатико-адреналовая системаNO- оксид азота
ФНО- фактор некроза опухоли

Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляциисосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki,опубликованной в журнале "Nature" в 1980 г. [1]. Авторы обнаружилиспособность изолированной артерии к самостоятельному изменениюсвоего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных(нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводиласьэндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторамикак "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связьв критических ситуациях между кровью и тканями" [1].
Последующие исследования доказали, что эндотелий- это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган,дисфункция которого является обязательным компонентом патогенезапрактически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз,гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечнуюнедостаточность (ХСН), а также участвует в воспалительных реакциях,аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественныхопухолей и т.д.
Механизм участия эндотелия в возникновениии развитии различных патологических состояний многогранени связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участиемв процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостностисосудистой стенки и т.д. (табл. 1).
В упрощенном виде можно выделить 3 основныхстимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки(рис.1):
1) изменение скорости кровотока (увеличениенапряжения сдвига);
2) тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ,тромбин);
3) циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны(катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин,гистамин и др.).
Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляетсячерез специфические рецепторы, расположенные на поверхности клетокэндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота, А-23187) воздействуетна эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно черезклеточную мембрану.
Таблица 1. Основные функции сосудистого эндотелия

1. Высвобождение вазоактивныхагентов

  • Оксид азота (NO)
  • Эндотелин
  • Ангиотензин I-AI (и, возможно,ангиотензин II-AII)
  • Простациклин
  • Тромбоксан

2. Препятствие коагуляции(свертыванию крови) и участие в фибринолизисе

  • Тромборезистентная поверхностьэндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитовпрепятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда
  • Образование простациклинаи NO - естественных дезагрегантов
  • Образование t-PA (тканевогоактиватора плазминогена)
  • Экспрессия на поверхностиклеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связыватьтромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов

3. Иммунные функции

  • Представление антигеновиммунокомпетентным клеткам
  • Секреция интерлейкина-I(стимулятора T-лимфоцитов)

4. Ферментативная активность

  • Экспрессия на поверхностиэндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ(конверсия АI в АII)

5. Участие в регуляциироста гладкомышечных клеток (ГМК)

  • Секреция эндотелиальногофактора роста (ЭФР)
  • Секреция гепариноподобныхингибиторов роста


6. Защита гладкомышечныхклеток от вазоконстрикторных влияний

  • Важность сохранения целостностиэндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина

В норме в ответна эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ,вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки,и в первую очередь, оксида азота (NO) и его дериватов (эндотелиальныефакторы релаксации – ЭФР), а также простациклина и эндотелийзависимогофактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-NO неограничивается дилатацией локального участка, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистойстенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказываетряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистойстенки и предупреждение тромбообразования (рис. 2): блокированиеагрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности(ЛНП), экспрессии молекул адгезии, "прилипания" моноцитов и тромбоцитовк стенке сосуда, продукции эндотелина и т.д.
Рис. 1. Функционирование эндотелия в норме.
Факторы, стимулирующие гормональную активность эндотелия, действуют "изпросвета" сосуда: 1 - ускорение кровотока
( ­-напряжения сдвига)- 2 - тромбоцитарные факторы-
3 - гормоны и нейромедиаторы.
В ответ на стимуляцию эндотелий выделяет "в стенку" и "в просвет" сосуда:4 - NO-ЭФР- 5 - фактор гиперполяризации- 6 - простациклин- 7 -ЭФК- 8 - ЭТ-1. ГМК.

В определенныхситуациях (напаример, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив,становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счет снижения продукцииЭФР-NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторнымэффектом – эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК): сверхокисленныханионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2,а также эндотелина-1 (ЭТ-1) и др.
При длительном воздействии различных повреждающихфакторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическаяперегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращениекомпенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия и преимущественным"ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становитсявазоконстрикция и пролиферация.
Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункцииявляется хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы (РААС).



Рис. 2. Нейрогуморальныемедиаторы и тромбоцитарные факторы способствуют синтезу эндотелиальныхфакторов релаксации (ЭФР/NO) через стимуляцию соответствующихрецепторов.Усиление синтеза ЭФР/NO приводит к блокадевазоконстрикторных, пролиферативных и ряда других эффектов.
Ацх - ацетилхолин- AVP - вазопрессин- E, NE- эпинефрин, норэпинефрин- АДФ - аденозин дифосфат.
Рецепторы: М2 - мускариновые- H - гистаминовые-VP1 - к вазопрессину- a2 - адренорецепторы- В2 - брадикининовые-Пу - пуриновые- 5-HT - к серотонину- T - к тромбину- ET - к эндотелину.

Рис. 3. Квинаприл восстанавливаетNO-зависимую дилатацию артерий (блокированную L-NMMA) при реактивнойгиперемии у больных ХСН

Эндотелий и РААСОгромное значение эндотелия для развитиясердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, вытекаетуже из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальныхклеток. По данным V.Dzau, 90% всего объема РААС приходится наорганы и ткани (10% – на плазму), среди которых сосудистый эндотелийзанимает первое место [2], поэтому гиперактивация РААС являетсянепременным атрибутом эндотелиальной дисфункции.
Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуетсячерез синтез АII, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияниепосредством стимуляции AT1-рецепторов ГМК сосудов. Другой механизм,более сопряженный с собственно с эндотелиальной дисфункцией, связансо свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Повышение активностиАПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализируетраспад брадикинина с развитием его относительного дефицита.Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых B2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтезаNO-ЭФР и повышению тонуса ГМК сосудов.

Потенциальные механизмы эндотелиальнойдисфункции при ХСНСреди известных механизмов участия эндотелиальнойдисфункции в патогенезе ХСН можно выделить следующие основные:
1. Повышение активности эндотелиального АПФ,сопрoвождающееся увеличением синтеза AII и ускорением распада(ослаблением влияния) брадикинина.
2. Подавление экспрессии/инактивация эндотелиальнойNO-синтазы и снижение синтеза NO, обусловленные:
а) хроническим снижением кровотока и извращениемреакции сосудов на "напряжение сдвига";
б) увеличением уровня провоспалительных цитокинови фактора некроза опухоли (ФНО-a), подавляющих синтезNO;
в) увеличением концентрации свободных R(-),инактивирующих NO-ЭФР
г) увеличением уровня циклооксигеназа-зависимыхЭФК, "компенсирующих" дилатирующее влияние NO-ЭФР;
д) снижением чувствительности и регулирующеговлияния мускариновых рецепторов.
3. Увеличением уровня ЭТ-1, обладающего собственнымвазоконстрикторным и пролиферативным действием.

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) при эндотелиальнойдисфункции:экспериментальныеданныеОдин из реальных путей воздействия на эндотелиальнуюдисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистымизаболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевой (эндотелиальной)АПФ, которая может быть достигнута с применением ИАПФ, приводитне только к уменьшению синтеза AII, но и замедлению деградациибрадикинина. Причем наибольший "успех" в этом направлении имеютте ИАПФ, которые обладают наибольшей афинностью к тканевой (эндотелиальной)РААС.
Среди известных ИАПФ наибольшим сродством ктканевой РААС обладает квинаприлат (активный метаболит квинаприла),который по показателю тканевой афинности в 2 раза превосходитпериндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат[3].
Экспериментальные исследования на мышиной моделиХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшениемфункционирования В2 брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток.Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелиисосудов при использовании этого препарата обнаруживалось повышениеактивности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукциисамого NO, которые частично устранялись одновременным применениемвещества НОЕ 104, являющегося специфическим блокатором В2брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток [4]. Эти данныесвидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособностьэндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, таки за счет улучшения рабочих характеристик В2 брадикининовых рецепторов[5]. Исследования, проведенные в клинике на 10 волонтерах, полностьюподтвердили существенную роль брадикининового механизма в действииэтого препарата: инфузия квинаприла сопровождалась увеличениемдиаметра лучевой аретрии в ответ на пробу с гиперемией- сочетанноеприменение квинаприла с икатибантом (НОЕ 104) – блокатором В2брадикининовых рецепторов – полностью нивелировало этот дилатирующийэффект [6].
Механизм положительного действия квинаприлана дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим влияниемна метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов,но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальнуюдеятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых(М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина,реализующегося через стимуляцию М-рецепторов эндотелия, на фонедлительного применения квинаприла отмечено в исследованиях накроликах [7] и в клинике [8]. Важно отметить, что использованиеИАПФ, не обладающих высокой тканевой афинностью, не оказывалотакого действия [7].
Как указывалось выше, стимуляция "восстановленных"квинаприлом М- и В2-рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистымизаболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счетрецепторазависимого увеличения синтеза NO-ЭФР. Однако существуютдоказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующеевлияние на синтез NO-ЭФР. Подтверждение этому было получено вставшем уже "классическим" исследовании Horing и соавт. [9]. У40 больных с ХСН проводили пробу с реактивной гиперемией предплечья.Обязательная при этом дилатация сосудов (потокозависимая дилатация)на втором этапе исследования блокировалась специфическим веществом– N-моноэтил-L-аргинином (L-NMMA). L-NMMA является прямым ингибиторомсинтеза NO и блокирует эндотелиальный NO-зависимый механизм дилатацииартерий. Из рис. 3 видно, что внутриартериальная инфузия квинаприлатавосстанавливала нормальную реакцию артерии на гиперемию, блокированнуюранее с помощью L-NMMA: диаметр сосуда возрастал более чем на100% по сравнению с контролем (5,6% против 2,5%, р < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

ИАПФ при эндотелиальной дисфункции:клинические данныеСуществуют многочисленные подтвержденияблагоприятного действия квинаприла у больных артериальной гипертонией,атеросклерозом, ИБС. Исследования квинаприла при ХСН не стольмногочисленны, но также свидетельствуют о высокой клиническойэффективности этого препарата. Так, в работе Riegger, двойное-слепое,плацебо-контролируемое применение квинаприла в течение 12 неду 225 больных с клинически выраженной ХСН на фоне традиционнойтерапии диуретиками и гликозидами приводило к достоверному улучшениюфункционального состояния пациентов (70% улучшения против 45%в группе плацебо, p < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри ХСН были получены в многоцентровом исследовании, проведенномв Великобритании [11]. Кроме того, в ряде работ было доказано,что по своей клинической эффективности и безопасности у декомпенсированныхбольных квинаприл не уступает другим ИАПФ, в частности каптоприлу[12].
Помимо чисто клинических аспектов, эти исследованияобъединяло признание того факта, что терапевтическое использованиеквинаприла существенно повышает толерантность больных ХСН к физическимнагрузкам. Этот эффект может быть прямым следствием выраженнойспособности квинаприла восстанавливать при длительном применениинарушенную у этих больных эндотелиальную функцию периферическихартерий и повышать кровоток в поперечнополосатой мускулатуре.
Превосходство ИАПФ квинаприла перед препаратамидругих классов по влиянию на дисфункцию эндотелия было доказанов открытом рандомизированном, многоцентровом, перекрестном исследованииBANFF [13]. В этой работе терапия квинаприлом больных ИБС показаладостоверное превосходство перед лосартаном, эналаприлом и амлодипиномпо влиянию на потокозависимую дилатацию плечевой артерии.
Наиболее яркое свидетельство нормализующеговлияния квинаприла на эндотелий сосудов, в частности, коронарных,было получено в исследовании TREND, проведенном у 129 нормотензивныхбольных с подтвержденным коронарным атеросклерозом и без признаковХСН [8]. Терапия квинаприлом (40 мг) в течение 6 мес привела кполному восстановлению нормальной реакции коронарного русла вответ на инфузию ацетилхолина. К сожалению, в более позднем исследованииQUIET квинаприл не подтвердил ожидаемого эффекта по снижению частотырестенозов коронарных артерий [14]. Однако восстановление функциикоронарного эндотелия на фоне применения квинаприла бесспорноимеет место и сопровождается улучшением клинического состояниябольных ИБС. В исследовании QUO VADIS 148 больных ИБС за несколькодней до операции аортокоронарного шунтирования были рандомизированыв подгруппы активного лечения квинаприлом (40 мг) или плацебо[15]. Через 1 год после операции и непрерывной терапии, несмотряна равный прирост переносимости к нагрузкам, в подгруппе квинаприланаметилась тенденция к уменьшению числа ишемических эпизодов (поданным 48-часового Холтеровского ЭКГ-мониторирования) и отмеченодостоверное снижение риска развития клинических проявлений ишемии (стенокардии, инфаркта миокарда(ИМ), острого или транзиторного нарушения мозгового кровообращения).Так, частота указанных ишемических эпизодов в группе квинаприласоставляла 4% против 18% в группе плацебо (p < 0,03).
По мнению ряда исследователей, высокая эффективность,которую демонстирует квинаприл в лечении артериальной гипертонии,также во многом "обязана" улучшению функции эндотелия, характерномуименно для этого ИАПФ [16].

ЗаключениеСпособность улучшать функцию эндотелия демонстрируюти другие ИАПФ, обладающие высокой афинностью к тканевой РААС,в частности, периндоприл [17], рамиприл [18], реже – эналаприл[19]. Так, особо впечатляющие результаты были достигнуты в исследованииHOPE [18], в котором терапия рамиприлом 9,5 тыс. больных с высокимриском развития сердечно-сосудистых осложнений привела в среднемк 20-30% снижению риска сердечно-сосудистой смерти, развития ИМи мозгового инсульта. На 22% уменьшился риск развития сердечнойнедостаточности. Одним из объяснений столь высокой эффективностилечения явилась способность рамиприла воздействовать на тканевую(эндотелиальную) РААС и эндотелиальную дисфункцию [18]. Таким образом, на рубеже XX века доказано,что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН,в частности, особое место занимает эндотелиальная дисфункция.Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являютсясистемы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринногооргана связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующейпотребности периферической мускулатуры и внутренних органов вадекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развитияэндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны главнымобразом с длительно существующей гемодинамической перегрузкойпроводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивациейРААС, САС и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляетсяизвращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы,нарушением образования или блокадойдействия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективным средствомтерапии эндотелиальной дисфункции являются ИАПФ, преимуществокоторых связано не столько с уменьшением синтеза AII, сколькос замедлением деградации брадикинина и восстановлением функциирецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективнымидля этой роли представляются препараты, которые обладают высокойафинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении эндотелиальнойдисфункции может явиться квинаприл, превосходящий по этому качествудругие ИАПФ.

Литература
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatoryrole of the endothelial cells in relaxation of arterial smoothmuscle by acetylcholine. Nature 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993- 153:937-42.
3. Fabris B., Chen B., Pupic V. et al. Inhibitionof angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15(suppl 2): S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. еt al. Bradykininand coronary artery disease. Eur Heart J 2000- 2(suppl H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC etal. Endothelium-dependent effects of converting enzyme inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (suppl 5):S10-S16.
6. Horing C., Kohler C., Drexler H. Role ofbradykinin in mediating vascular effects of ACE inhibitors inhumans. Circulation 1997- 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. et al. Circulation 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Henry GC, Macayac et al. Angiotensin-convertingenzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotordysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND(Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) study. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing B., Arakawa N., Haussmann D. еt al. Differential effects of quinaprilat andenalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patientswith chronic heart failure. Circulation 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Effects of quinapril on exercisetolerance in patients with mild to moderateheart failure. Eur Heart J 1991- 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose E., Raftery ED et al.A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinaprilin mild, chronic heart failure. Eur Heart J 1993- 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. An open, parallelgroup comparison of quinapril and captopril, when added to diuretictherapy, in the treatment of elderly patients with heart failure.Curr Med Res Opin 1997- 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein E.,Haber H. еt al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensinII antagonism, and calcium channel blockade on flow mediated vasodilatationin patients with coronary disease (BANFF Study). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt B., Chan RC et al. Baseline clinicaland angiographic data in the Quinapril Ischaemic Event Trial (QUIET).Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga M., Voors AA., Buikema H. еt al.Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ACEinhibition:aprospective, randomized, placebo-controlled study. CardiovascDrugs Ther 2000- 14: 55-60.
16. Canter D., Frank GJ., Knapp LE. еt al. Quinapriland hydrochlorthiazide combination for control of hypertension:assessment by factoral design. J Human Hypеrt1994- 8: 155-62.
17. Antony I, Lerebours G., et al. Angiotensionconverting enzyme inhibition restores flow-dependent and coldpressor test-induced dilatations in coronary arteries of hypertensivepatients. Circulation 1996- 94: 3115-22.
18. The Heart Outcomes Prevention EvaluationStudy Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzymeinhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J Med 2000- 342: 145-53.
19. Prasad A, Husain S., et al. Coronary endothelialdysfunction in humans improves with angiotension converting enzymeinhibition. Circulation 1996- 94 (supplI): I-61. Abstract.


Похожее