Терапия-новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некрозаопухоли

РезюмеВажное место в современной нейроэндокринной теории развитиясердечной недостаточности отводится фактору некроза опухоли (ФНО-a).Повышение его уровня зарегистрировано у всех больных с сердечнойнедостаточностью и коррелирует с тяжестью заболевания. Снижениеуровня ФНО-a в эксперименте существенно улучшаетклиническую картину заболевания, что служит теоретической основойдля разработки нового направления в терапии сердечной недостаточности.

New aspects in the pathogenesis of heart failure: Role oftumor necrosis factor
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.Summary
An important place in the current neuroendocrinetheory of development of heart failure is assigned to tumor necrosisfactor (TNF-a). Increased levels of TNF-ahave been reported in all patients with heart failure and correlatedto the severity of disease. Reducing the level of TNF-aconsiderably improved the clinical course of disease in experiments,which provided a theoretical basis for elaborating a new trendin therapy for heart failure.

Сердечная недостаточность(CН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной,так и не воспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособностии уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран[1-2]. Только в США СН страдают более 5 млн человек, причем 1,5млн имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификацииNYHA. Развитие и прогрессирование СН связаны с разнообразнымипатофизиологическими механизмами, среди которых в последние годыособое внимание уделяется изучению роли "провоспалительных" цитокинов,в первую очередь фактору некроза опухоли (ФНО) -a [3-10].
Таблица 1. Роль ФНО-a в развитиипатологии миокарда (по [10] в собственной модификации)

ЭффектЗначениев развитии СН
Увеличениеконцентрации внутриклеточного кальцияНарушениефункции левого желудочка, гипертрофия миокарда
Увеличениесинтеза реактивных форм кислорода, оксида азота и пероксинитрита
Усилениеэкспрессии матриксных протеиназ
Увеличение экспрессии рецепторов ангиотензинаII типа I		Ремоделирование миокарда
ИндукцияапоптозаПотерякардиомиоцитов

ФНО-a в норме играет фундаментальнуюфизиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаяхспособен оказывать патологическое действие, принимая участие вразвитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции,гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия)при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы [11]. По структуре ФНО-a- гомотример. Его биологически активная растворимая форма образуетсяиз мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО-a-конвертирующим ферментом. ФНО-aпроявляет свою биологическую активность после связывания со специфическимимембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I илиCD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембраннымрецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включаякардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия [12]. ВзаимодействиеФНО-a с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции(NF-kB, AP-1), которые являются регуляторами генов широкого спектрамедиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такиекак интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, простагландины, фактор активациитромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующийфактор роста-b), а также гормоны (адреналин).Кроме того, ФНО-aпринимает участие в регуляции апоптоза (регулируемая гибель) клеток,экспрессирующих ФНО-рецепторы (P). В целом ФНО-a проявляет многочисленные системныеи локальные эффекты, многие из которых могут играть важную рольв развитии патологии миокарда (табл. 1).

Таблица 2. Уровень неоптерина,pФНОa и pИЛ-2 у больных с СН различных функциональных классов(NYHA)

Провоспалительные цитокины

Функциональныйкласс
I-IIIII-IVp*
Неоптерин(нмоль/Л)

7,7 + 2,7

12,1 + 3,8

< 0,001

pФНО-P55(нг/мл)

2,2 + 0,7



3,5 + 2,9

< 0,05

pИЛ-2P(U/мл)

548 + 446

1067 + 606

< 0,05

Примечание.Здесь и в табл. 3: * - тест Вилкоксона.


Таблица 3. Связь между концентрациейнеоптерина, pФНО-P55 и pИЛ-2P и развитием кахексии при СН

Провоспалительные цитокины

Уменьшениемассы тела более 10%
нет(п = 43)да(п = 10)

p*

Неоптерин(нмоль/л)

8,7 + 2,9

14,7 + 4,3

< 0,001

pФНО-P55(нг/мл)

2,31 + 0,76

5,12 + 4,04

< 0,05

pИЛ-2p(U/мл)

582 + 528

828 + 586

Нд

Примечание.нд - различия недостоверны.

Экспериментальные исследованияОбратимое кардиодепрессивное действие, проявляющеесянарушением сократительной способности миокарда, продемонстрированоin vivo при введении ФНО-a лабораторным животным [13-15] и in vitro на моделях изолированногосердца, папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов [16-18].ФНО-aобладает способностью индуцировать гипертрофию миокарда [19].У крыс, которым в течение 2 нед вводили низкие дозы ФНО-a (сопоставимые с уровнем ФНО-a в сыворотках больных СН) развиваютсяпрогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделированиесердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена,гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левогожелудочка [20]. Интересно, что если отрицательный инотропный эффектбыл полностью обратим, то признаки ремоделирования миокарда сохранялисьпосле прекращения инфузии ФНО-a и не устранялись при введенииспецифического ингибитора ФНО. Полагают, что действие ФНО-a на ремоделирование миокардаможет быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующихразрушение фибриллярного коллагенового матрикса [21] и индукциейэкспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах[22].
Особенно большой интерес представляют данныео том, что патологическое действие ФНО-a может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде.Этот феномен был обнаружен в острой и хронической стадиях экспериментальноговирусного миокардита у мышей [23]. При изучении трансгенных мышейбыло установлено, что выраженная гиперэкспрессия ФНО-a в миокарде быстро приводит клетальному исходу и сопровождается массивной интерстициальнойинфильтрацией и отеком миокарда, напоминающими поражение сердцапри сепсисе. У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО-a развивается патология миокарда, сходная с ДКМП у человекаи характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков,интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов,снижением фракции выброса, уменьшением ответа на b1-адренергическиестимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора(АНФ) в ткани желудочков и уменьшением выживаемости животных [24-26].Примечательно, что развитие перечисленных патологических нарушенийнаблюдалось на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечноймышцы. Следовательно, воспалительный компонент не является обязательнымусловием локальной гиперэкспрессии ФНО-a,приводящей к дисфункции и ремоделированию миокарда. Эти данныемогут иметь особое значение для расшифровки патогенетических механизмовразвития и прогрессирования СН при дилатационной кардиомиопатии(ДКМП) у человека, при которой нередко выявляется лишь минимальнаявоспалительная инфильтрация.

Клинические исследованияВ 1990 г. B.Levine и соавт. [27] впервыевыявили увеличение сывороточного уровня ФНО-a у больных с тяжелой СН и высказалипредположение об участии этого цитокина в развитии синдрома кардиальнойкахексии. В последующем это было подтверждено другими авторами[28-32]. По данным многих исследователей, увеличение сывороточногоуровня ФНО-aнаблюдается при септическом и вирусном миокардитах [33] и приСН, связанной как с ДКМП, так и с ишемической болезнью сердца,и в большинстве случаев коррелирует с функциональным классом СН[32, 34-42]. Снижение концентрации ФНО-a на фоне лечения ассоциируетсяс клиническим улучшением, а стойкое увеличение его уровня - суменьшением продолжительности жизни пациентов [41]. Кроме того,в сыворотке крови больных СН наблюдается увеличение уровня растворимых(p) ФНО-a-P типа I (55 Kd) и типа II (75Kd) [32, 35-41], коррелирующее с гипернатриемией, снижением фракциивыброса и сердечного индекса, увеличением давления в правом желудочке,концентрацией АНФ и норадреналина [35]. Более того, кардиомиоцитыбольных с сепсисом и СН (в отличие от кардиомиоцитов здоровыхлюдей) обладают способностью к экспрессии ФНО-a[43-49].
Дополнительные подтверждения роли ФНО-a в патогенезе СН были полученыпри изучении неоптерина - низкомолекулярной гетероциклическойстабильной молекулы, образующейся в моноцитах/макрофагах и некоторыхдругих клетках в процессе биотрансформации гуанозинтрифосфата.Основной индуктор синтеза неоптерина - интерферон (ИФН)g, но ФНО-a существенно усиливает стимулированную ИФН-g продукциюнеоптерина [50, 51]. Увеличение образования неоптерина наблюдаетсяпри многих заболеваниях человека, сопровождающихся активациейклеточного иммунитета [50, 51], как правило, коррелирует с уровнемФНО-a или pФНО-P [52]. По нашим данным,у больных ДКМП отмечается достоверная корреляция между уровнемнеоптерина и ИФН-g [53]. Наши результаты [54] и данные другихавторов [42, 54] свидетельствуют об увеличении концентрации неоптеринав сыворотке крови больных с СН, коррелирующей с функциональнымклассом СН и развитием кахексии (табл. 2 и 3). Кроме того, отмеченакорреляция между концентрацией неоптерина и pФНО-a-P55(rs = 0,41, p < 0,01). Эти результаты однозначно свидетельствуюто важном клиническом значении определения ФНО-a и неоптерина при СН.
Патогенетические механизмы, лежащие в основеФНО-a-индуцируемойпатологии миокарда, весьма многообразны. Один из них может бытьсвязан с синергической активностью ФНО-a и других цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-6 И ИФН-g) в отношении экспрессиитак называемой индуцируемой формы синтетазы оксида азота (NOS2)в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках микрососудов миокарда[46, 47, 55-62]. Оксид азота и токсический продукт, образующийсяв процессе взаимодействия оксида азота и супероксидных анионов,пероксинитрит, обладают способностью существенно снижать сократительнуюспособность миокарда [62, 63]. ФНО-a-зависимая экспрессия NOS2в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, сочетающаясясо снижением экспрессии "конститутативной" формы оксида азотаи активацией ортосимпатической и ренин-ангиотензиновой систем,имеет существенное значение в развитии другого характерного проявленияСН - снижения толерантности к физической нагрузке. Последнее связываютс ослаблением дилатации сосудов в ответ на физиологические стимулы,снижением силы и выносливости и увеличением катаболизма скелетноймускулатуры [36, 64-67].
В качестве фундаментального механизма, ведущегок необратимому нарушению сократительной способности миокарда приСН, рассматривается апоптоз кардиомиоцитов [68]. Установлено,что индукция оксида азота в ответ на ФНО-a ассоциируется с увеличением апоптоза кардиомиоцитов улабораторных животных [69-73]. Известно, что ФНО-a передает сигнал, инициирующийклеточный апоптоз, посредством связывания с соответствующими ФНОa-P(55 Kd и 75 Kd), а на кардиомиоцитах обнаружена экспрессия рецепторовобоих типов [48]. Индукция ФНО-a-зависимого апоптоза кардиомиоцитов ассоциируется с увеличениемконцентрации сфингизина и воспроизводится при стимуляции специфическимантагонистом ФНО-pP типа I [69]. Кроме того, апоптоз кардиомиоцитовпри СН может быть связан с увеличением концентрации цитозольногокальция, образованием свободных кислородных радикалов, привходящихк ишемии и гипоксии миокарда [73]. Индукция апоптоза кардиомиоцитовпри СН была подтверждена при изучении миокарда у больных, страдающихДКМП, ишемической кардиомиопатией [74-76], и у больных с СН, связаннойс аритмогенной правожелудочковой дисплазией [77]. Несомненныйинтерес представляют данные о тесной связи между ФНО-a и неоптерином в отношении образования оксида азота и развитияклеточного апоптоза. ФНО-a усиливает образование метаболического предшественниканеоптерина - тетрагидробиоптерина, который принимает участие вобразовании оксида азота [78, 79]. В свою очередь неоптерин стимулируетэкспрессию гена NOS2и синтез оксида азота в сосудистых гладкомышечных клетках, посредствомактивации фактора транскрипции NF-kB [80], стимулирует образованиеФНО-a моноцитами [81] и сосудистыми гладкомышечными клетками[82]. Кроме того, неоптерин (как и ФНО) обладает способностьюиндуцировать клеточный апоптоз [83].
Все данные, касающиеся участия ФНО-aв развитии и прогрессировании СН, имеют важное практическое значениедля разработки новых подходов к лечению этой патологии и уточнениямеханизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.В настоящее время существует много лекарственных средств, обладающихспособностью ингибировать синтез ФНО-ain vitro и in vivo. Препараты, увеличивающие уровень внутриклеточногоциклического аденозинмонофосфата (пентоксифиллин и веснаринон),предотвращают транскрипцию ФНО-a,блокируя внутриклеточную аккумуляцию иРНК этого цитокина [84,85]. Талидомид усиливает деградации иРНК ФНО-a, а глюкокортикоиды подавляют биосинтез ФНО-a на трансляционном и транскрипционномуровнях. Некоторые из них (веснаринон и пентоксифиллин) проходятапробацию у больных с СН [86, 87]. Хотя в недавних исследованияхбыло показано, что веснаринон ухудшает выживаемость больных сСН [88], данные, касающиеся пентоксифиллина, более обнадеживающие.Эффективность пентоксифиллина (400 мг/сут) была изучена в 6-месячномдвойном слепом контролируемом исследовании у 28 больных с СН.В группе больных, получавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличениефракции выброса (с 26,8% до 38,7%, p < 0,04) и уменьшение клиническихсимптомов СН. Четыре летальных исхода отмечено только в группепациентов, получавших плацебо [89].
Однако особый интерес представляет изучениеэффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующихактивность ФНО-a. Один из них, представляющий собой молекулу, состоящуюиз димера внеклеточной части ФНО-75P (235 аминокислот) и одногоFc фрагмента IgG1 человека (232 аминокислоты), получил названиеEnbrel (Etanercept). Препарат создан компанией "Immunex". Этотпрепарат связывается с биологически активным ФНО-aи предотвращает его взаимодействие с мембранным ФНОa-P. Enberlразрешен к клиническому применению при некоторых заболеванияхчеловека, таких как ревматоидный артрит у взрослых и детей [90].По данным предварительного (I фаза) плацебо контролируемого исследования,которое проводилось у больных с СН с повышенным уровнем ФНО-a в сыворотке (> 3 пг/мл), после однократной внутривеннойинфузии препарата отмечено уменьшение выраженности симптомов СНи снижение уровня ФНО-a на 85% [91]. В другом двойном слепом контролируемом исследованииизучалась эффективность 2 доз препарата (5 и 12 мг/м2)у 47 больных с СН III и IV функциональных классов и фракцией выбросалевого желудочка менее 35%. Установлено, что введение Enbrel (2раза в неделю подкожно) в течение 3 мес ассоциировалось с четкойтенденцией к уменьшению функционального класса СН и улучшениемкачества жизни пациентов. При этом доза 12 мг/м2была более эффективна, чем 5 мг/м2[92]. В настоящее время эффективность Enbrel у больных с СН II-Vфункциональных классов, в том числе и в отношении выживаемости,планируется оценить в 2 широкомасштабных длительных многоцентровыхисследованиях в рамках II/III фаз клинических испытаний: RENAISSANCE(Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonistof Cytokine, h=900) и RECOVER (Research into Enbrel: Cytokineantagonist in ventricular disfanction).
Не вызывает сомнения, что дальнейшие исследованияпатогенетического значения ФНО-a в развитии СН имеют первостепенноезначение для совершенствования методов лечения этой патологии.

Литература:
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозныепути улучшения прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью.М., "Инсайт", 1997, 77 стр.
2. Cohn J.N. The management of chronic heartfaulure. N Engl J Med 1996- 335: 490-8.
3. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanismsof cardiac disease. N Engl J Med 1994-320: 1129-35.
4. Mann D.J., Young J.B. Basic mechanisms incongestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatorycytokines. Chest 1994- 105: 897-904.
5. Seta Y., Shan K., Bozkurt B. et al. Basicmechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis. J CardiacFailure 1996- 2: 243-9.
6. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H.,Fuchs D. Heart disease and immune system activation. Eur J InternMed 1993- 4: 267-80.
7. Mann D.L. Stess activates cytokines and theheart. Cytokines and Growth factors. 1996- 7: 341-54.
8. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н.,Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: рольцитокинов. Кардиология, 1999- 3: 66-73.
9. Feldman A.M., Combes A., Wagner D. et al.The role of tumor necrosis factor inthe pathophysiology of heart failure. Am Col Cardiol 2000- 35:537-44.
10. Azzawi M., Hasleton P. Tumor necrosis factoralpha and cardiovascular system: its role in cardiac allograftanf heart disease. Cardiovasc Res 1999- 850-9.
11. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor.In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York.Academic press, 1998: 515-48.
12. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factorligand and receptor families. N Engl J Med 1996- 334: 1717-25.
13. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R.et al. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxinadministration. N Engl J Med 1988- 318: 1481-6.
14. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosisfactor-a induces a biphasic effect on myocardial contractilityin conscious dogs. Circ Res 1996- 28: 964-71.
15. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Leftventricular systolic and dyastolic disfunction after infusionof tumor necrosis factor-a in conscious dogs. J Clin Invest 1992-90: 389-98.
16. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D.et al. Effects of TNF-a on [Ca2+] and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes.Am J Physiol 1996- 271: H1449-H1455.
17. Gulick T., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte b-adrenergic responsiveness. Proc. Natl. acad. Sci USA 1989- 86: 6753-7.
18. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D. et al.Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosisfactor-a in the adult mammalian heart. J Clin Invest 1993- 922303-13.
19. Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L.et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growthresponse in adult cardiac myocytes. Circulation 1997- 95: 1247-52.
20. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al.Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosisfactor-a promote progressive left ventricular dysfunction andremodeling in rats. Circulation 1998- 97: 1382-91.
21. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrixmetalloproteinase and cardiovascular disease. Circ Res 1995- 77:863-8.
22. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J.,Greenberg B.H. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensinII type I receptors on cardiac fibroblasts. Circ Res 1999- 85:272-9.
23. Shio T., Matsumori A., Sasayama S. Persistentexpression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditisin mice. Circulation 1996- 94: 2930-7.
24. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al.Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppressionof tumor necrosis factor-a. Circulation 1998- 97: 1375-81.
25. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. etal. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-acauses lethal myocarditis in transgenic mice. J Card Failure 1997-3: 1117-24.
26. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S. etal. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specificoverexpression of tumor necrosis factor -a. Circ Res 1997- 81:627-35.
27. Levine B., Kalman J., Mayer I. et al. elevatedcirculating level of tumor necrosis factor in severe chronic heartfailure. New Engl J Med 1090- 223: 236-41.
28. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia andthe cachectic heart: current prespective. Progr. Cardiovasc. Dis.1987- 30: 45-60.
29. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. etal. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure.N Engl J Med 1991- 324: 353-8.
30. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serumC-reactive protein concentration in cardiac failure. Br HeartJ 1990- 63: 228-30.
31. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. etal. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heartfailure and their importance for cardiac cachexia Circulation1997- 96: 526-34.
32. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., ShapiroD. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic"patients with severe chronoc heart failure. Br Heart J 1991- 66:356-8.
33. Neumann D., Lane J., Allen G. et al. Viralmyocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contributeto pathogenesis? Clin. Immunol. Immunopathol. 1993- 68: 181-90.
34. Blum A., Miller H. Role of cytokines inheart failure. Am Heart J 1998- 135: 181-6.
35. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. etal. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with variousdegrees of congestive heart failure. Circulation 1995- 92: 1479-86.
36. Katz S.D., Rao R., Berman J.W. et al. pathophysiologicalycorrelates of increased serum tumor necrosis factor in patientswith congestive heart failure: relation to nitryc oxide-dependentvasodilatation in the forearm circulation. Circulation 1994- 90:12-6.
37. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al.Increased circulating cytokines in patients with myocarditis andcardiomyopathy. Br Heart J 1994- 72: 561-6.
38. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodaroneinhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclearcells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation1997- 96: 1386-9.
39. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. etal. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine:the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997- 30: 35-41.
40. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulatinglevels of cytokines and their endogenous modulators in patientswith mild to severe congestive failure due to coronary arterydisease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996- 28: 964-71.
41. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C.et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressedleft ventricular ejection fraction: a report from the StudiesOf Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996-27: 1201-6.
42. Wiedermann C.J., Beimpold H., Herold M.et al. Increased levels of serum neopterin and decreased productionof neutrophil superoxide anions in chronic heart failure withelevated levels of tumor necrosis factor-a. J Am Coll Cardiol1993- 22: 1897-901.
43. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al.The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesisduring endotoxemia. J Clin Invest 1992- 90: 693-8.
44. Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G. etal. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adultfeline myocardium after endotoxin administration. J Clin Invest1995- 96: 1042-52.
45. Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M. et al.Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patientswith heart failure. Int J Cardiol 1996- 54: 217-25.
46. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J.et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthasein dilated cardiomyopathy. Lancet 1996- 93: 704-11.
47. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al.Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a inmyocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol1997- 29: 716-24.
48. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Overexpression and functional significance of tumor necrosis factorreceptors in human myocardium. Circulation 1995- 92: 1487-93.
49. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al.Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors inthe failing heart. Circulation 1996- 93: 704-11.
50. Fuchs D., Weiss G., Reibnegger G., WachterH. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activationin transplantation, inflammatory, infectious, and malignant diseases.Crit Rev Clin Lab Sci 1992- 29:397-41.
51. Фунс Д., Самсонов М.Ю., Рейбнигер Ж., НасоновЕ.Л., Вахтер Х. Клиническое значение неоптерина при заболеванияхчеловека. Тер. арх. 1993- 5: 80-7.
52. Tilz P.G., Diez-Ruiz A., Baier-BitterlichG. et al. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterinas cell-mediated immune activation. ACI International 1997- 9:110-8.
53. Насонов Е.Л., Александрова Д.З., СамсоновМ.Ю. и др. Нарушения гуморального иммунитета при дилатационнойкардиомиопатии. Тер. арх. 1988- 7: 25-30.
54. Samsonov M.,Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al.The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosteronesystem in congestive heart failure. J Intern Med 1998- 243: 93-8.
55. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. Prognosticimportance of circulating neopterin in geart failure: evidencefor monocyte activation in patients with cardiac cachexia. Circulation1990- 82 (Suppl. III): III-315 (abst.).
56. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Cytokine-inducible nitric oxide cynthase (iNOS) expressionin cardiac myocytes: characteridation and regulation of iNOS expressionand detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro.J Biol Chem 1994- 269: 27580-8.
57. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., SimmonsW.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascularendothelial cells by IL-1b and IFN-g. am J Physiol 1995- 268:H1293-H1303.
58. DeBelder A.I., Radomsku M.W., Why H.J.F.et al. Nitric oxide synthase activities in human nyocardium. Lancet1993- 341: 84-5.
59. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E.et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in humanheart failure. Circulation 1996- 93: 1087-94.
60. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxide andnrtrovasodilatators: similaritie, differences, and interactionsAm J Cardil 1996- 77: 2C-7C.
61. Schulz R., Panas D., Catena R. et al. Therole of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1band tumor necrosis factor-a. Br J Pharmacol 1995- 114: 27-34.
62. Ungureanu-Longrois D., Balligand J-L., OkadaI. et al. Induction of nitric oxide synrgase activity by cytokinesin ventricular myocytes is necessary but not sufficient to decreasemyocyte contractile responsiveness to beta-adrenergic agonist.Circ Res 1995- 77: 494.
63. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitricoxide and cardiac function. Circ Res 1996- 79: 363-78.
64. Flesch M., Kilter H., Cremers B. et al.Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvmentof nitric oxide and peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999- 33:1062-70.
65. Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotortone in congestive heart failure. Proh. Cardiovasc Dis 1982- 24:437-59.
66. Mancini d.M., Wlater G., Reichek N. et al.Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intoleranceand altered muscle metabolism in heart failure. Circulation 1992-85: 1364-73.
67. Vanderheydey M., Kersschot E., Paulus W.J.Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatationin the foream. Eur Heart J 1998- 747-52.
68. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J.et al. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin produces musclecatabolism in the rat: asynergistic effect with interleukin-1.J Clin Invest 1989- 83: 1614-622.
69. MacLellan W.R., Schneider M.D. Death bydesign. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease.Circ Res 1997- 81: 137-44.
70. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al.Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes:involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac celldeath. J Clin Invest 1996- 98: 2854-65.
71. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. Thelethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytesare blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforminggrowth factor. J Clin Invest 1995- 95: 677-85.
72. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitricoxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes. Circulation1995- 92 (Suppl. 1): 1-562 (abst.).
73. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. etal. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogswith chronic heart failure. Am J Pathol 1996- 148: 1506-12.
74. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxiainduces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messengerRNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res 1994- 75:426-33.
75. Narula J., Halder N., Virmani R. et al.Apoptosis in myocytes in end- stage heart failure. N Engl J Med1996- 335: 1182 -9.
76. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosisin the failing human heart. N Engl J Med 1887- 1131-41.
77. Yao M., Kseogh A., Spratt P. et al. ElevatedDNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: anindicator of apoprosis. J Mol Cell Cardiol 1996- 28: 95-101.
78. Mallat A., Tedgui A., Fontaliran F. et al.Evidence of apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia.N Engl J Med 1996- 335: 1190-6.
79. Oddis C.V., Finkel M.S. NF-kB and GTP cyclohydrolaseregulate cytokine-induced nitric oxide production by cardiac myocytes.Am J Physiol 1996- 271: 23928-37.
80. Simmons W.W., Ungureanu-Longrois D., SmithG.K. et al. Glucocorticoids regulate inducible nitric oxide synthase(NOS2) by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-argininetransport. J Biol Chem 1996- 271: 23928-37.
81. Hoffman G., Schobersberg W., Frede S. etal. Neopterin activates transcriprion factor nuclear factor-kBin vascular smoth muscular cells. FEBS lett 1987- 15: 181-4.
82. Barak M., Gruener N. Neopterin augmentationof tumor necrosis factor production. Immunol Lett 1991- 30101-6.
83. Hoffman G., Frede S., Kenn S. et al. Neopterin-inducedtumor necrosis factor-a synthesis in vascular smooth muscle cellsim vitro. Int. arch Allerhy Immunol 1998- 116: 240-5.
84. Schobersberg W., Hoffman G., Hobisch-HagenP. et al. Neopterin and 7?8-dihydroneopterin induce apoptosisin the rat alveolar epithelial cell line. FEBS Lett 1996- 397:263-8.
85. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A.Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist inpatients with congestive heart failure. Ann Rheum Dis 1999- 58(Suppl. 1): 1103-6.
86. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacologicalmodulation of myocardial tumor necrosis factor a production phosphodiesterasainhibitore. Pharmacol Exp ther 1996- 247-54.
87. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W.et al. Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patientswith heart failure. New Engl J Med 1993- 329 149-55.
88. Matsumori A., Shio T., Yamada T. et al.Vesnaronone, a new inotropic agent, inhibits cytokine productionby stimulated human blood from patients with heart failure. Circulation1994- 89: 955-8.
89. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanismof increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure.J Am Coll Cardiol 1997- 29 (Suppl. A): 64A.
90. Silva K., Skudicky D., Candy G. et al. Randomizedinvestigation of effects of pentoxyfylline on left;ventricularperformance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1998-351: 1091-3.
91. Jarvis B., Faulds D. Etanercept. A reviewof its ure in rheumatoid arthritis. Drug, 1999- 57: 945-66.
92. Deswal A., Seta Y., Blosch C.M. et al. Aphase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein(TNPR:Fc) in patients with advanced heart failure. Circulation1997- 96 (Suppl. I): I-323 (abst).
93. Bozkurt B., Torre-Amione G., Soram O.Z.et al. Results of a multidose phase I trial with tumor necrosisfactor receptor (p75) fusion orotein (Etanetcept) in patientswith heart failure. J Am Coll Cardiol 1999- 184: 5A.


Похожее