Терапия-дилатационная кардиомиопатия сегодня

Видео: Дилатационная кардиомиопатия. Патогенез. Dilated Cardiomyopathy 3D

Впервые термин "кардиомиопатия" был предложен W.Bridgen в1957 г. Согласно его определению кардиомиопатия – это группа болезней миокарданеизвестной этиологии некоронарогенного происхождения. На протяжении длительноговремени это понятие неоднократно изменялось, порождая путаницу в терминологии. Впоследствие, благодаря внедрению современных методов диагностики, какинвазивных, так и неинвазивных, удалось установить происхождение многихкардиомиопатий, и Всемирной Организацией здоровья предложены классификации,последняя из которых представлена в 1995 г. [1] и делит кардиомиопатии на:
1. Дилатационную.
2.Гипертрофическую.
3. Рестриктивную.
4.Специфическую (метаболические, воспалительные, ишемические, клапанные и др.). Кметаболическим относятся диабетическая, алкогольная кардиомиопатия ипрочие.
5. Аритмогенную кардиомиопатию правогожелудочка.
6. Неклассифицируемые кардиомиопатии(фиброэластоз и др.).
Таким образом, кардиомиопатии – этонеоднородная группа хронических заболеваний в большинстве случаев неизвестнойэтиологии, за исключением специфических. Специфические кардиомиопатии поструктурно-функциональному состоянию миокарда ближе к дилатационной. Однако онине соответствуют определению дилатационной кардиомиопатии. В связи с этим неутихают споры в отношении того, имеют ли право на существование ишемическая,диабетическая кардиомиопатии и др. В настоящее время в зарубежной литературечасто встречаются эти термины. На наш взгляд использование этих терминовнеобходимо, так как это упрощает понимание тяжести состояния больного, уконкретного больного имеется выраженная дилатация с резким нарушениемсократительной функции левого желудочка. Однако нельзя в этих ситуацияхиспользовать термин "дилатационная кардиомиопатия" (ДКМП).
ДКМП являясь самой распространенной, встречается во всехстранах мира. Имеющиеся до недавнего времени разногласия по вопросам определениякардиомиопатий и отсутствие четких диагностических критериев ДКМП обусловливаюттрудности проведения эпидемиологических исследований в этой области, в связи счем на сегодняшний день точные данные о распространенности ДКМП и заболеваемостинаселения отсутствуют, поскольку большинство исследований носят ретроспективныйхарактер и основываются на анализе лишь точно установленных диагнозов без учетаранних стадий болезни. По результатам таких исследований можно приблизительносудить о частоте возникновения ДКМП. Удельный вес ДКМП среди другихкардиомиопатий составляет 60%. В этом отношении не потеряло своего значениявысказывание Н.М.Мухарлямова: "Необходимы серьезные эпидемиологическиеисследования, которые позволят выяснить истинное состояние дел. Важность этойпроблемы подчеркивается и тем, что больные ДКМП быстрее, чем при другихнекоронарогенных заболеваниях миокарда, становятся стойкими инвалидами" [2].

Патогенез ДКМП Внастоящее время большой интерес представляют ДКМП не установленной этиологии,так называемые идиопатические ДКМП. Многочисленные исследования последнегодесятилетия ориентируются на изучение их этиопатогенеза, и в этом аспектерассматриваются гипотезы хронической вирусной инфекции, аутоиммунного влияния игенетической детерминированности [2–8]. Стали доступны молекулярно-биологическиетехнологии (в том числе, полимеразная цепная реакция), с помощью которыхвыявлена роль энтеровирусов, в частности, группы В коксакивирусов[2, 5, 9, 10], в патогенезе ДКМП. Несмотря на высокую чувствительность испецифичность этих технологий, частота выявления вирусов варьирует от 0 до 40%[8]. У детей в возрасте от 1 дня до 19 лет с быстроразвивающейся дилатациейлевого желудочка и его дисфункцией вирусный геном выявлялся в 68% случаев,причем энтеровирус встречался в 30% случаев, аденовирус – в 58%, герпесвирус –8%, цитомегаловирус - в 4% [8].
Аутоиммунноевлияние на развитие идиопатической ДКМП изучено больше на гуморальномиммунитете. Имеются сообщения о наличии кардиальных органоспецифическихаутоантител [11], таких как антимиозин, антиактин, антимиолемма,анти-альфа-миозин и анти-бета-миозин тяжелых цепей, последние двехарактеризуются высокой специфичностью для кардиомиоцитов и вставочных дисков.Выявлен также анти-аденозин-дифосфат-аденозин-трифосфат, представляющий антителак митохондриальной мембране кардиомиоцита [8] и оказывающий неблагоприятноевлияние на функционирование мембранных кальциевых каналов, что в свою очередьприводит к нарушению метаболизма миокарда.Однако подобные открытия являются лишь следствием причинного фактора, которыйеще необходимо установить.
Следует отметить, чтокардиоспецифические антитела в большинстве случаев выявлялись при семейных ДКМП,следовательно генетические факторы могут иметь большое значение в развитииидиопатической ДКМП, что стало очевидно в результате многихработ.
Важнейшим открытием для медицины стала возможностьмолекулярной генетики идентифицировать гены, отвечающие за развитие тех или иныхзаболеваний. С этой точки зрения большие успехи достигнуты при изучениигенетического базиса идиопатических ДКМП. Примерно треть случаевидиопатических ДКМП определены как семейные [12], при которых преимущественнопревалирует аутосомно-доминантное наследование (аутосомно-доминантные ДКМП).Наряду с аутосомно-доминантными описываются аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные,митохондриальные ДКМП [13].
Аутосомно-доминантные формыхарактеризуются клинической вариабельностью и генетической гетерогенностью. Этиформы ассоциируются с шестью различными локусами [13, 14]: так называемаяпростая ДКМП - с локусами 1q32,2p31,9q13,10q21–q23, тогда как ДКМП с нарушениямипроводимости – с локусами 1q1–1q1, 3p22–3p25, причем неизвестно, за синтез какихкардиальных белков отвечают эти локусы.Установлено, что мутации кардиального актина локализуются в локусах 9q13–22 и1q32 [13], а также в локусе 15q14 [15].
Митохондриальные ДКМП являются следствиеманомалии митохондриальной структуры и дисфункции процесса окислительногофосфорилирования [16]. Как известно, митохондрии имеют собственную ДНК,содержащую всего лишь 37 генов, и свои механизмы транскрипции и трансляции.Митохондриальные ДНК отличаются от геномных ДНК тем, что первые не имеютинтронов, защитных гистонов, эффективных ДНК-восстановительных систем,следовательно частота мутаций митохондриальных ДНК в 10 раз выше, чем в ядерныхгеномных ДНК [17]. В каждой митохондрии имеется одиночная хромосома, кодирующаяряд ферментов (13 из 69), участвующих в механизме окислительногофосфорилирования. Следовательно, вследствие мутации нарушается энергетическийобмен кардиомиоцитов, что ведет к развитию ДКМП.

Видео: [Русский Субтитры] Как успокоить "трепещущее" сердце? Центр аритмии / университете Корё

Рис. Дилатационная кардиомиопатия.А. Гистологический препарат миокарда при ДКМП. Отмечается гипертрофияотдельных кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз (коллаген окрашен в синийцвет по Masson). В. Макропрепарат сердца при ДКМП. Имеет место дилатациявсех полостей сердца с одновременной гипертрофией миокарда (масса сердцаувеличена в 3 раза). Обращает на себя внимание хорошее состояние коронарныхартерий. В области верхушки левого желудочка имеются небольшие пристеночныетромбы (которые при ДКМП становятся источником тромбоэмболическихосложнений).

Описаны точечные мутации имножественные делеции в митохондриальных ДНК как при спорадических случаях ДКМП,так и при семейных. Многие митохондриальные миопатии ассоциируются сневрологическими нарушениями: митохондриальные ДКМП встречаются при такихмитохондриальных синдромах, как синдром HELAS (митохондриальная миопатия,энцефалопатия, лактацидоз, эпизоды нарушения мозгового кровообращения), MERRF(сопровождается миоклонус-эпилепсией), Kearus-Sayre-синдром (KSS), при синдромедефицита НАДН- коэнзим Q редуктазы. При синдромах MELAS и MERRF выявленыточечные мутации, делеции найдены при синдроме KSS [8,17].
Существенный прогресс достигнут в изучениимолекулярных основ Х-сцепленных ДКМП. Описаны мутации различныхучастков гена, отвечающего за синтез белка дистрофина (21 хромосома) [8, 17,18]. Дистрофин – миокардиальный белок, входящий в состав мультипротеинногокомплекса, который связывает мышечный цитоскелет кардиомиоцита с внеклеточнымматриксом, благодаря этому происходит скрепление кардиомиоцитов вэкстрацеллюлярном матриксе. В клетке дистрофин связан непосредственно ссократительным белком актином [19, 20]. Таким образом, дистрофин выполняет рядважнейших функций: 1) мембраностабилизирующую- 2) передает сократительнуюэнергию кардиомиоцита во внеклеточную среду- 3) обеспечивает мембраннуюдифференциацию, т.е. специфичность мембраны кардиомиоцита [21]. Выявленымутации, при которых происходит замена нуклеотидов [8, 20], в результате чегосинтезируются аминокислоты, которые нарушают полярность и другие свойствадистрофина как белка, поэтому теряется мембраностабилизирующее свойствопоследнего. Итогом является дисфункциякардиомиоцита.
Мутации гена дистрофина описаны также приДКМП, ассоциированных с мышечными дистрофиями Дюшена, Беккера, чаще всего в этихслучаях выявлялись делеции [8]. Однако популяционных исследований по выявлениюмутации гена дистрофина у неродственных больных идиопатической ДКМП непроводилось. Нами было проведено исследование по выявлению мутации геновкардиального актина и дистрофина у 20 больных идиопатической кардиомиопатией.Несмотря на теоретические предпосылки и наши ожидания, мутации этих генов уисследуемых нами больных выявлено не было. То, что в нашей работе не выявляласьмутация генов актина и дистрофина, не является прямым утверждением того, чтомутации действительно нет при несемейной кардиопатии. Вероятно, для глубокихвыводов необходимо большое популяционное исследование. И, может, не менеезначимым было бы исследование генов других структурных компонентов сердечноймышцы, в частности, коллагена и эластина, мутация которых, возможно, тоже имеетзначение в развитии ДКМП [22].
При мышечной дистрофииЭмери-Дрейфуса (Х-сцепленной), одной из проявлений которой является ДКМП,выявлена мутация гена, отвечающего за синтез белка эмерина (28-я хромосома).Эмерин является компонентом оболочки ядра кардиомиоцита и скелетной мускулатуры,поэтому наряду с ДКМП заболевание характеризуется также наличием суставныхконтрактур. Дебютирует заболевание чаще в возрасте от 2 до 10 лет, когдапоявляется слабость в мышцах плечевого пояса и верхних конечностей[17].
Что касается несемейных случаев идиопатическойДКМП, описано нарушение в экспрессии гена белка метавинкулина. Последнийявляется белком цитоскелета кардиомиоцита и связывает актин со вставочнымидисками. Исследованы 23 больных с идиопатической ДКМП, с помощью полимеразнойцепной реакции выявлено нарушение транскрипции метавинкулина и отсутствие этогобелка в тканях сердечной мышцы [23].
В ряде работ выявленаусиленная экспрессия генов внеклеточных белков металлопротеиназ, одним изпредставителей которых является интерстициальная коллагеназа- у больных сидиопатической ДКМП отмечено 3–4-х кратное повышение уровня последнего всердечной ткани [24].
Проводилась связь между полиморфизмомгена АПФ и идиопатической ДКМП. В трех работах (в двух из них соотношениебольных и здоровых составило 112/79, 81/40 соответственно, в другой – 99 больныхДКМП, 364-контроль) отмечена корреляция DD-генотипа с ДКМП. В настоящее время воФранции в этом плане проводится исследование 433 больных с идиопатическойДКМП [18].
Таким образом, рольгенетических факторов бесспорна в этиопатогенезе идиопатических ДКМП.Исследования в этой области необходимы для оценки генетического риска развитиязаболевания. И это понятно, так как происходит рост заболеваемости и смертностиот данной патологии.

Лечение ДКМП Нарядус новшествами в патогенезе ДКМП, последнее десятилетие ознаменовано появлениемновых взглядов на его лечение. Как известно, важнейшим клиническимпроявлением ДКМП является хроническая сердечная недостаточность (ХСН).Нужно отметить, что в клинической практике прогрессирующая сердечнаянедостаточность оказывается часто дебютом ДКМП и, особенно, идиопатической формызаболевания. Поэтому лечение ХСН является важным моментом в ведении больных сДКМП любой этиологии. Современная терапия направлена не только на устранениесимптомов сердечной недостаточности, но и на предотвращение возникновения ипрогрессирования ХСН. В связи с этим большим достижением стало более тщательноеизучение свойств ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Последниепоказали не только способность увеличивать фракцию выброса левого желудочка,повышать толерантность больных к физической нагрузке и в некоторых случаяхулучшать функциональный класс недостаточности кровообращения, как этопродемонстрировали исследования начала 80-х годов [25], но и улучшение прогнозажизни (CONSENSUS, SOLVD), снижение смертности, рост выживаемости у больных снизкой фракцией выброса. Поэтому ингибиторы АПФ являются препаратамипервого ряда в лечении больных с ХСН. Назначение этих средств показанона всех стадиях симптоматической сердечной недостаточности, связанной ссистолической дисфункцией миокарда [26].
Не менее значимымобстоятельством последние годы стал пересмотр точки зрения набета-адреноблокаторы (БАБ). В 90-е годы в результате многоцентровыхплацебо-контролируемых исследований кардиологи пришли к единому утверждению овозможности назначения этих отрицательных инотропных средств в лечении ХСН. БАБ,воздействуя на гиперактивацию симпато-адреналовой системы, показали способность улучшатьгемодинамику и течение сердечной недостаточности, оказывать протективноедействие на кардиомиоциты, снижать тахикардию и, соответственно, ишемиюмиокарда, предотвращать нарушения ритма [9, 27]. Исследование CIBIS выявилоснижение заболеваемости и частоты госпитализаций, а также смертности приприменении кардиоселективного БАБ бисопролола. Достоверно благоприятный эффектпри этом отмечен у больных с неишемической этиологией ХСН, в частности, с ДКМП,у больных тяжелой декомпенсацией (IV функциональный класс по NYHA). ИсследованиеCIBIS-II доказало способность бисопролола снижать риск смерти больных, числогоспитализаций. Положительное действие в результате исследований (в том числе,больных с ДКМП) выявлено также при применении некардиоселективного БАБкарведилола, обладающего свойствами альфа-блокатора, вазодилататора иантиоксиданта [9].
Таким образом, БАБ улучшаютпрогноз и выживаемость больных с ХСН. Они рекомендованы для терапии приэтом в качестве основных препаратов. Другое дело, что использовать ихнеобходимо, учитывая противопоказания, с медленным титрованием дозы, начиная сминимальных дозировок, и их следует применять дополнительно к терапииингибиторами АПФ, мочегонными и сердечными гликозидами (если последниенеобходимы).
Последнее время все чаще при неудачах вконсервативной терапии ДКМП рассматривается вопрос о трансплантации сердца,выживаемость при этом, по данным ряда авторов, составляет более 70% через 10 лет[15]. Однако проблема пересадки сердца, наряду с высокой стоимостьювмешательства, состоит и в недостатке донорского органа. В связи с этим внастоящее время клиническую оценку проходят механические устройства обходажелудочков [26, 28].

Литература
1.Sinagra G, Mestroni L, Camerini F. The classification of cardiomyopathies.Cardiomyopathies 1999- p.3–8.
2. Мухарлямов Н.М., ПоповичМ.И., Затушевский И.Ф. Дилатационная кардиомиопатия. Кишенев: "Штиинца", 1986-158 с.
3. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. Киев: "Книга Плюс",1999- 421 с.
4. Кушаковский М.С. Хроническая застойнаясердечная недостаточность. Идиопатическаие миокардиопатии. СПб: "Фолиант", 1998-320 с.
5. Моисеев В.С., Сумароков А.В, Стяжкин В.Ю.Кардиомиопатии. М.: Медицина 1993- 176 с.
6. Моисеев В.С.Сердечная недостаточность и достижения генетики. // Сердечная недостаточность2000- 4: 121–31.
7. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., МоисеевВ.С. Генетические аспекты хронической сердечной недостаточности//Тер. арх. 2000-4: 75–7.
8. Mestroni L, Rocco C. et al. Advances inmolecular genetics of dilated cardiomyopathy//Cardiology Clinics 1998- 16:603-9.
9. Мареев В.Ю. Бета-адреноблокаторы – новоенапрваление в лечении хронической сердечной недостаточности//Рус. мед. журн.1999- 2: 76-–8.
10. Fujioka S,Koide H, Kitaura Y. et al. Molecular detection and differentiation ofenteroviruses in endomyocardial biopsies and pericardial effusions from dilatedcardiomyopathy and myocarditis//Am Heart J 1996- 131: 760–5.
11. Caforio ALP, Crazzini M, Mann J.M., et al.Identification of alfa and beta- cardiac myosin heavy chain isoforms as majorautoantigens in dilated cardiomyopathy//Circulation 1992- 85: 1734–42.
12. Fatkin D, MacRai C. et al. Missense mutations in therod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy andconduction system disease//N Engl J Med 1999- 341: 1715-26.
13. Komajda M, Charron P, Tesson F. Genetic aspects ofheart failure//Eur J Heart Failure 1999- 121–6.
14. PrioriS, Barhanin J., et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias//EurHeart J 1999- 20: 174–95.
15. Olson T, Michels V., et al.Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heartfailure//Sciense 1998- 280.
16. Bachinski L., Roberts R.Causes of dilated cardiomyopathy//Cardiology clinics 1998- 16.
17. Towbin J, Bowle S K, Ortiz-Lopez R, Wang Q. Geneticbasis of dilated cardiomyopathy. Cardiomyopathies 1999- 56-65.
18. Dec G, Fuster V. Idiopathic dilated cardiomyopathy//NEngl J Med 1994- 331: 1564-75.
19. Leiden J.M. Thegenetics of dilated cardiomyopathy – emerging clues to the puzzle//New Engl JMed 1997- 337: 1080–1.
20. Sakamoto A., Ono K., Abe M.,Jasmin G., Eki T., Murakami Y., Masaki T., Toyooka T., Hanaoka F. Bothhypertrophic and dilated cardiomyopathies are caused by mutation of the samegene, delta-sarcoglycan, in hamster: an animal model of disrupteddystrophin-associated glycoprotein complex//Proc Natl Acad Sci USA 1997- 94:13873–8.
21. Ortiz-Lopez R., Li H., Su J. et al. Evidens for a dystrophinmissense mutation as a cause of X-linked dilated cardiomyopathy//Circulatoin1997- 95: 2434–40.
22. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А.,Мареев В.Ю. Влияние генов, отвечающих за синтез кардиальных белков актина идистрофина, на развитие хронической сердечной недостаточности у больных синфарктом миокарда и дилатационной кардиомиопатии//Сердечная недостаточность2000- 1: 18-20.
23. Maeda M, Holder E, Lowes B., et al.Dilated cardiomyopathy assotiated with deficiensy ofthe cytoskeletal protein metavinculin. Circulation 1997- 95 (1):17–20.
24. Tyagi S, Kumar S, Voelker DJ, et al. Differential geneexpression of extracellular matrix components in dilated cardiomyopathy. J CellBiochem 1996, november 1- 63 (2): 185–98.
25. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.Лечение и профилактика сердечной недостаточности. М. 1997-92–8.
26. Лечение сердечной недостаточности. Рекомендациирабочей группы по изучению сердечной недостаточности Европейского ОбществаКардиологов. Рус. мед. журн. Приложение. 1999.
27. ТерещенкоС.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика илечение. Методические рекомендации. М. 2000- 26 с.
28.Gronda E., Vitali E. Left ventricle assist systems: a possiblealternative to heart transplantation for heartfailure patients? Patient selection, techniques and benefit. Eur J Heart FailureDec 1999- 1: 320–5.