Терапия-сердечная недостаточность и достижения генетики

Резюме

Достижения в изучениигенома человека делают все более значимой оценку различных генетическихаспектов при конкретных видах патологии. В статье (в основномв виде обзора) представлены 3 аспекта генетических исследованийпри сердечной недостаточности: 1. Роль генетических факторов,связанных с патогенезом сердечной недостаточности, прежде всегос нарушением мышечной сократимости, нейро-эндокринными сдвигами.2. Место генетических нарушений в развитии дилатационной кардиомиопатии,прежде всего семейной. 3. Значение полиморфизма генов, различныхфакторов (АПФ, ангиотензиноген, рецепторы ангиотензина, бета-адренорецепторыи др.) в развитии некоторых проявлений и прогнозе сердечной недостаточности.

Heart failure and the achievements of genetics
V.S.Moiseev
Summary

Achievements in studying the human genome makeincreasingly significant evaluation of various genetic aspectsin specific types of pathology. The article presents (for themost part as a review) three aspects of genetic studies in heartfailure: 1) a role of genetic factors related to the pathogenesisof heart failure, primarily to disturbances of muscular contractilityand neuroendocrine changes- 2) a place of genetic disorders inthe development of dilated cardiomyopathy, first of all familialone- and 3) a significance of gene polymorphism and diverse factors(ACE, angiotensinogen, angiotensin receptors, beta-adrenoceptors,etc.) in the development of some manifestations and the prognosisof heart failure.

Сердечная недостаточность(СН) тесно связана с нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечнымии периферическими гемодинамическими сдвигами, структурной перестройкойв сердце - ремоделированием (дилатация и гипертрофия), нейроэндокринныминарушениями, которые первоначально имеют адаптационно-компенсаторноезначение. Все эти изменения чаще всего носят прогрессирующий характер,что находит свое выражение в динамике СН, оцениваемой прежде всегоклинически. В международной практике, прежде всего при проведенииинтернациональных испытаний новых лекарственных препаратов, стадииСН оцениваются по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.Именно клиническая диагностика стадии и ее динамика, а также выживаемостьили продолжительность жизни больного все чаще считаются наиболееважными критериями оценки значимости того или иного фактора приСН (включая патогенетические и терапевтические), что, однако,не исключает и определенное значение так называемых суррогатныхфакторов (например, фракция выброса).



Таблица 1. Компенсаторные механизмы,включающиеся при снижении сердечного выброса [7]

МеханизмБыстраяадаптацияПоздняядезадаптация
Задержканатрия и водыУвеличениепреднагрузки и сердечного выбросаОтеки,анасарка, застой в легких
ВазоконстрикцияУвеличениепосленагрузкиСнижениесердечного выброса
Адренергическая стимуляцияУвеличениесократимости, сердечного выброса, тахикардияАритмии,апоптоз
Транскрипция фактора роста клетокГипертрофия, увеличение сердечного выбросаДезадаптивная гипертрофия, апоптоз, некроз клеток

Исследования генома и перспективыизучения СНВесной 2000 г. были закончены два самостоятельныхисследования человеческого генома, представившие данные о последовательностии строении молекул ДНК у человека. При этом были широко использованысовременные методические возможности молекулярной биологии и генетики,прежде всего полимеразная цепная реакция (ПЦР).
Этот термин обозначает группу приемов, которыеобеспечивают амплификацию in vitro (размножение, увеличение количества)нуклеиновых кислот. ПЦР позволяет амплифицировать фрагменты ДНК,увеличивая их количество в миллионы раз с помощью ДНК-полимеразы.Этот и другие методы молекулярной биологии все шире применяютсяв клинических условиях для анализа генотипа, диагностики вирусныхи бактериальных инфекций (выявление в крови специфичных отрезковДНК).
Таким образом, имеются достижения, которые могутне только определить ключевой генетический механизм возникновенияболезни, а также возможность прогноза терапевтического эффекталекарственной терапии и побочного действия лекарств,но и помочь в создании новых эффективных путей и методов лечения.Успехи этих генетических исследований представлены в ряде обзорных[1-5] и большом числе оригинальных статей.
Обнаружена гетерогенность многих форм болезней,например, таких как артериальная гипертония, кардиомиопатии. Связьс генетическими нарушениями показана при следующих нарушенияхритма и проводимости [3]: удлинение интервала QT, семейная полнаяпоперечная блокада, идиопатическая мерцательная аритмия. Установленыассоциированные гены при ряде других заболеваний сердца. Близкиепо своим фенотипическим признакам патологические состояния могутвозникать через весьма отличающиеся механизмы, прежде всего врезультате различных генетических мутаций. Благодаря возможностямгенетических исследований в пределах одних и тех же нозологическихформ выделены патологические состояния, которые не имеют большихклинических различий. Так, выделяют формы гипертрофической кардиомиопатии,отличающиеся мутацией в генах различных хромосом, в частностигенах бета-миозина, альфа-тропомиозина, тропонина Т. При этомустановлено влияние генетических дефектов на выживаемость больныхгипертрофической кардиомиопатией [6]. В частности, менее благоприятнымсчитается влияние на прогноз больных мутации гена бета-миозина.Можно предполагать, что специфическое лечение, предложенное длялечения одной из форм болезни, не будет эффективно для другихформ, мало отличающихся от предшествующей по своим клиническимфенотипическим признакам. Это в большой степени касается и развитияСН, связанной с различными причинами и патогенетическими факторамидействующими в течение различного времени и с различной интенсивностью.
Таблица 2. Факторы и механизмы, включающиеся при прогрессированиидисфункции миокарда и его ремоделировании [2]

Видео: Хроническая сердечная недостаточность и её биохимические маркеры 2013

ФакторрегуляцииКомпенсаторный эффектПобочныйэффект
АдренергическийТахикардия,увеличение сократимости, гипертрофияТоксическийэффект на миоциты, апоптоз, ремоделирование, изменение экспрессиигенов
АнгиотензинIIУвеличениеобъема циркулирующей крови, гипертрофияАпоптоз,ремоделирование, изменение экспрессии генов, отложение коллагенав миокарде
ЭндотелинГипертрофияРемоделирование, изменение экспрессии генов
Факторнекроза опухоли-a (ФНО-a)ГипертрофияАпоптоз,воспаление, ремоделирование, изменение экспрессии генов, активацияметаллопротеиназ
Стресс/напряжение стенкиУвеличениеобъема циркулирующей крови, гипертрофияАпоптоз,ремоделирование, изменение экспрессии гена


В большинствеслучаев хроническая СН сопровождается изменением фенотипа в результатенарушения экспрессии различных генов или их мутации. Известнымутации одного гена, приводящие к поражению сердца - дефекты генасердечного актина при некоторых формах кардиомиопатии, передающейсяпо аутосомно-доминантному типу, и еще не уточненные дефекты геновхромосом 1, 9 и 3 при семейных формах дилатационной кардиомиопатии[2]. Большое значение имеет модификация экспрессии генов компонентовсистемы ренин-ангиотензин и b-адренергических рецепторов, а также генов белков, участвующихв регуляции функции и структуры миокарда.
Изменение функции сократительных кардиомиоцитовможет быть связано как с непосредственным их повреждением, таки модуляцией ответа на различные эндогенные биологически активныевещества, в том числе нейромедиаторы, цитокины, аутокринные ипаракринные факторы, гормоны. При СН изменяется экспрессия какгенов сократительных белков, определяющих степень укорочения илиудлинения мышечных волокон сердца, так и факторов, регулирующихобмен энергии, строение цитоскелета, сопряжение возбуждения исокращения, b-адренергическойрецепции [5].

Видео: Огулов А. Т. Курс лекций по терапии внутренних органов

Таблица 3. Нейрогуморальные измененияпри СН [7]

Изменения,вызывающие повышение периферического сосудистого сопротивления
 Повышение симпатической активности
(адреналина, норадреналина)
Повышение уровня эндотелина
Повышение уровня вазопрессина
Повышение активности ренина и ангиотензина II
Повышение активности альдостерона
Повышение уровня ФНО
Уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации
Уменьшение активности парасимпатической системы
Нарушение барорецепторной активности
Повышение уровня вазоконстрикторных простагландинов
Изменения, вызывающие снижение периферического
сосудистого сопротивления
 Повышение уровней предсердного и мозговогонатрийуретических пептидов
Повышение уровня допамина
Повышение активности сосудорасширяющих простагландинов
(I2, E2)
Повышение уровня сосудорасширяющих пептидов
(брадикинина, калликреина)

Генетические аспекты патогенезаСНДисфункция миокарда, приводящая к СН, зависитот двух групп независимо регулируемых биологических детерминант:неблагоприятных последствий адаптационных процессов и фиброза.Оба компонента обычно сочетаются в процессе развития СН, напримеришемическая болезнь сердца (ИБС) с фиброзом миокарда при наличиив то же время ишемии и гипертрофии миокарда. Однако возможно участиелишь одного из них в прогрессировании болезни.
В зависимости от особенностей внутрисердечнойгемодинамики и приспособительных механизмов причины СН можно разделитьна три группы [7]:

  • перегрузка сердца давлением (приартериальной гипертонии, аортальном и митральном стенозе)-
  • перегрузка сердца объемом (принедостаточности аортального и митрального клапанов)-
  • непосредственное поражение миокарда(кардиомиопатии, миокардит, ИБС и др.).

Адаптационныйпроцесс при перегрузке сердца может протекать различными путями,с включением различных генетических программ и дополнительныхтрансляционных механизмов. Триггеры и пути, ответственные за модификацию,генетической экспрессии, могут быть различными. Растяжение стенкикамеры сердца может иметь при этом значение, хотя рецепторы, ответственныеза это, не обнаружены. Локальное образование гормонов или пептидовсистемы ренин-ангиотензин, эндотелина или оксида азота, по-видимому,могут модулировать эффект растяжения и в некоторых случаях определятьизменение генетической экспрессии.
Процесс гипертрофии миокарда, фактически отдельныхмышечных волокон, может быть гомогенным, как при пороках сердца,и гетерогенным, неравномерным после образования очагов некроза и фиброза.При этом немышечные клетки, включая фибробласты, эндотелиальныеклетки, макрофаги могут гипертрофироваться и размножаться путеммитоза (миокардиоциты никогда не делятся, а только гипертрофируются). Несколько генов участвуют в процессе роста, такие какгены, кодирующие субъединицы кальциевых каналов, количество которыхрастет параллельно с массой миокарда. Изменение генетической экспрессииначинается обычно раньше при перегрузке давлением, чем при перегрузкеобъемом. Происходит вновь экспрессия генов, участвующих в формированиисердца в фетальный период: субъединицы креатинкиназы В, a3-субъединица Na-K-АTФазы, изомиозин V3, тогда как соответствующие"взрослые" формы (М-субъединица КФК, изомиозин V1 и др.) остаютсяподавленными.
Есть также гены, экспрессия которых отсутствуетв фетальный период и которые не активируются при перегрузке, апри гипертрофии миокарда концентрация их снижена. Это Ca-АТФазасаркоплазматического ретикулума и b1-адренорецепторы. Третья группа генов модифицируется так,что концентрация соответствующих веществ в миокарде увеличивается.Это, например, ген предсердного натрийуретического фактора, экспрессиякоторого в желудочке возбуждается при механической перегрузке.Закономерности динамики экспрессии различных генов остаются неясными.Однако важно отметить, что большинство молекулярных модификацийна коротком отрезке времени носят характер адаптации и имеют благоприятноезначение, а при длительном наблюдении связаны с повреждающим действием,что особенно хорошо видно на примере динамики тока кальция в миокарде.
Одним из важнейших компенсаторных процессовв сердце является гипертрофия миокарда тех или иных камер. Переходот компенсаторной гипертрофии миокарда к СН - закономерное явление,причем у больных с приблизительно одинаковым по интенсивностипоражением он может наступать в разные сроки. Хорошо известноразвитие гипертрофической кардиомиопатии в результате мутациигенов белков, участвующих в сокращении, таких как миозин, тропомиозин,тропонин. Связь компенсаторной гипертрофии с возможным переходомв СН с генетическими процессами представляется реальной.
Адаптация сердца к возникшим патологическимизменениям в нем характеризуется структурной модификацией - ремоделированиеммиокарда, которая стала известна прежде всего при инфаркте миокарда,а затем и при других патологических состояниях. Однако молекулярнаябаза ремоделирования сердца при разных состояниях, как считают,одна и та же и будет рассмотрена далее.
Структурные белки. Структура и функцияотдельных белков кардиомиоцитов, участвующих в процессах сокращенияи расслабления, достаточно хорошо изучены. Это относится преждевсего к миозину, содержащему 2 тяжелые и 4 легкие цепи. Гены тяжелыхцепей находятся в 14-й хромосоме. Тропонин Т - регуляторный белок,который связывает тропонины I, С с тропомиозином и играет рольв регуляции чувствительности к кальцию миофибриллярной АТФазы.При СН изменения экспрессии легких цепей миозина и тропонина Ткоррелируют с миофибриллярной АТФазной активностью и скоростьюукорочения миоцитов. Результаты исследований на мышах с генетическиобусловленной СН указывают на решающую роль изменений экспрессиигена тяжелых цепей миозина в развитии систолической дисфункции.
Тяжелые цепи существуют в 2 изоформах - a иb. АТФазная активность миозина регулируется легкими цепями, которыесуществуют в предсердной и желудочковой формах. МиофибриллярнаяАТФаза регулируется также тропонином Т. При развитии СН измененияэкспрессии легких цепей миозина и тропонина Т коррелируют с АТФазнойактивностью и скоростью укорочения волокон. Изменения сократимости,т.е. скорости укорочения мышечных волокон, в большой степени зависитот сдвигов в экспрессии изогенов, кодирующих сердечный миозин,от a-цепи, которая является главнымкомпонентом V1 типа (быстрый изомиозин), к b-цепи, принадлежащей к V3 типу- медленному изомиозину. Этот сдвиг коррелирует со скоростью укорочениямышечных волокон (наряду с изменениями тока кальция в миокарде).Однако эти изменения происходят в предсердиях, что коррелируетсо степенью их гипертрофии и увеличения, имеющих значение длякомпенсации наполнения желудочков и увеличения их выброса. Значениеэтих изменений экспрессии генов тяжелых цепей миозина в желудочкахчеловека остается неясным. Однако в целом изменение экспрессииэтих генов является вероятной молекулярной основой систолическойдисфункции при развивающейся СН.
Оценить роль генетических изменений, а такжеих первичность или вторичность очень сложно. Однако в любом случаеизменение содержания различных веществ белковой природы в циркулирующейкрови или в месте их активного действия обусловлено изменениемэкспрессии соответствующего гена.
Адренергическая стимуляция и систолическаядисфункция. Среди нейроэндокринных сдвигов, наблюдающихсяпри СН, важное место занимает стимуляция адренергической системы.Симпатическая нервная система участвует в регуляции функции сердцаи у здоровых людей- за счет ее активации при физической нагрузкеминутный объем сердца может увеличиться в 4-5раз. При снижении сердечного выброса у больных хронической СНприспособительным механизмом является прераспределение кровотока,который в головном мозгу и сердце поддерживается на более высокоми практически нормальном уровне, а в коже и мышцах уменьшается(табл. 1). Этот механизм реализуется благодаря активации симпатическойнервной системы и ангиотензину II.
При СН способность миокарда реагировать на медиаторысимпатической нервной системы, прежде всего норадреналин, снижается.При физической нагрузке у таких больных содержание норадреналинав крови значительно увеличивается. Одновременно повышается суточнаяэкскреция норадреналина с мочой. В то же время содержание норадреналинав ткани сердца у больных СН уменьшено, иногда в 10 раз. Это указываетна уменьшение роли b-адренергическихрецепторов в слабеющем миокарде.
Установлены нарушения в передаче b-адренергической стимуляции (которые увеличивают частотуи силу сокращений миокарда) на уровне рецепторов, аденилатциклата,протеина G. Главным механизмом быстрой регуляции сократимостимиокарда млекопитающих является активация b-адренергических рецепторов. При СН нарушается передачаинформации через адренергическую систему на различных уровнях.Например, снижение чувствительности b1-адренергических рецепторов наблюдается при различных кардиомиопатиях,сопровождающихся СН, и менее выражено при ишемической кардиомиопатии.Нередко обнаруживают нарушения связывания медиаторов с b-адренорецепторами, обусловленное их фосфорилированиемили секвестрацией. Частично эти и другие изменения адренергическойактивации, по-видимому, носят адаптивный характер. Нарушение экспрессиигена аденилатциклазы находили только при перегрузке давлениемжелудочков.
При СН закономерно обнаруживают повышенное содержаниекатехоламинов в плазме, что обычно соответствует тяжести миокардиальнойдисфункции и выраженности СН и имеет часто прогностическое значение.Последствием этого повышения считают уменьшение вариабельностисердечного ритма, причем осцилляций как высокой, так и низкойчастоты, что указывает на изменения обеих частей вегетативнойнервной системы. При компенсированной гипертрофии миокарда показаноуменьшение плотности рецепторов как b1-адренергических, так и М2-мускариновых. Установлено, чтогены, кодирующие эти 2 группы рецепторов, не активируются гемодинамическимстрессом. При этом происходит уменьшение плотности рецепторови соответствующих mPHK и белков, однако фактически оно являетсяотносительным и связано с увеличением массы гипертрофированныхкардиомиоцитов. Обсуждение роли адренергетической стимуляции впрогрессировании СН приобретает особое значение в связи с расширяющимсяиспользованием бета-блокаторов при этой патологии. Показано улучшениечувствительности и повышение экспрессии бета1-рецепторов под влияниемметапролола, что указывает на восстановление прохождения сигналас улучшением функции миокарда. В то же время под влиянием другогобета-блокатора карведилола изменения экспрессии бета-рецепторови улучшение функции миокарда были фактически не связаны [8]. Однакопри этом не следует забывать, что карведилол обладает также альфа-блокирующимии антиоксидантными свойствами, что может существенно повлиятьна гемодинамику и затеняет влияние бета-блокады на функцию сердца.
Стимуляция b1-адренергическихрецепторов юкстагломерулярного аппарата почек вызывает активациюсистемы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин II являетсямощным вазоконстриктором и повышает периферическое сосудистоесопротивление. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в дистальныхканальцах почек и способствует задержке воды. Отсюда понятна значимостьмодуляции (главным образом торможения) этой системы с помощьюингибиторов АПФ и спиронолактона.
Обмен кальция и дисфункция миокарда.Важное значение имеют изменения поглощения кальция саркоплазматическимретикулумом, а также факторы, связанные с системой ренин-ангиотензин-G-протеин-аденилатциклат.Развитию систолической дисфункции способствуют изменения экспрессиигенов белков, обеспечивающих перемещение кальция в кардиомиоцитах,особенно регулирующих освобождение и поглощение кальция саркоплазматическимретикулумом. Повышение уровня внутриклеточного кальция в кардиомиоцитахопосредуется кальмодулинзависимыми протеинкиназами. Следует отметить,что внутриклеточной концентрации кальция придают едва ли не ключевоезначение в обеспечении сократимости кардиомиоцитов и развитиигипертрофии миокарда. Имеется много противоречивых фактов по этомувопросу. Так, при дилатационной кардиомиопатии не находили измененийэкспрессии генов АТФазы ретикулума, фосфоламбана, рецепторов рианодина,кальциевых каналов. Однако это не исключает изменений экспрессиигенов белков, участвующих в регуляции перемещений кальция в миокардепри СН [2].
Другие аспекты СН. Изучаются также следующиефакторы, возможно, участвующие в развитии гипертрофии миокардаи СН [3]: механизмы прекращения действия сигналов, вызывающихгипертрофию миокарда- регуляция процессов транскрипции различныхсигналов в миокарде с повышением белковосинтетической функции.Установлены изменения экспрессии генов, кодирующих натрийуретическиепептиды, тяжелые цепи миозина, белков, регулирующих состояниекальциевых каналов, факторов, транспортирующих различные ионы,факторов роста, структурных факторов цитоскелета и интерстициальныхбелков, различных рецепторных белков.
Идентифицированы многие факторы, активирующиеили угнетающие гипертрофию кардиомиоцитов. К позитивным регуляторамгипертрофии и путям их действия относят: ангиотензин П-рецептор,связанный с G-протеином, эндотелин I-рецептор, связанный с G протеином,другие рецепторы, связанные с G протеином, кардиотрофин-1 гетеродимертого же рецептора. К факторам, угнетающим гипертрофию кардиомиоцитов,относят витамин D, действующий через ядерный рецептор стероидныхгормонов, АТФ-рецептор, связанный с G протеином [3]. Установленряд факторов роста, которые могут усиливать рост соседних клетокв миокарде при аутокринном синтезе их в ткани сердца. Это инсулиноподобныйфактор роста 1, фактор роста фибробластов, трансформирующий ростфактор бета 1. Есть данные о существовании и других факторов роста,направленных на динамику различных компонентов миокарда. Возможнонарушение сократительной функции сердца при сохранной функцииотдельных кардиомиоцитов. Это происходит при изменении формы камерысердца в результате ремоделирования с удлинением кардиомиоцитови неадекватным увеличением подачи энергии для мышечного сокращения.К аналогичному результату приводит потеря части клеток за счетестественного апоптоза и некроза их, например, вследствие ишемии.Обычно эти процессы сопровождаются гипертрофией оставшихся клеток,что может привести к нарушению экспрессии генов, обеспечивающихсократительную функцию.
При повреждении миокарда включаются компенсаторныемеханизмы, которые активируют деятельность сердца и стабилизируюткровообращение на определенный период времени (табл. 2). Активациянейрогормональных факторов, цитокинов, механического напряжениястенки миокарда приводит к изменениям экспрессии генов, потерекардиомиоцитов и ремоделированию сердца. Механический стресс передаетсяна цитоскелет через активируемые ионные каналы, интегрин/фокальныекомплексы адгезии, комплекс дистрогликана, продукцию аутокринно-паракринныхфакторов роста и изменения в динамике микротубул.
Изучение энергетического метаболизма при компенсированнойи декомпенсированной гипертрофии миокарда как в экспериментах,так и у человека показало повышение экономности расходования энергии(но ее достаточность). Поэтому исследование генетической экспрессиипроцесса адаптации миокарда было сосредоточено преимущественнона белках сократительных и участвующих в регуляции кальция, ане митохондрий. Установлено наличие ряда ядерных факторов транскрипциив кардиомиоцитах, обеспечивающих уровень экспрессии некоторыхгенов и меняющих характер действия стимулов кгипертрофии. Активация этих факторов благодаря изменению фосфорилированияи дефосфорилирования может происходить буквально через несколькосекунд или минут, что оценивается по появлению соответствующихmPHK. Однако этот эффект может быть кратковременным, что позволяет рассматривать это действие в качестве факторов,обеспечивающих быструю адаптацию. В настоящее время установленоболее 30 генов, индуцируемых стимулами к гипертрофии миокарда,включая гены, кодирующие натрий-уретические пептиды, белки саркомеров,факторы роста и около 10 генов, экспрессия которых подавляетсястимулами к гипертрофии, в частности гены фосфоламбана, ряд белковкальциевых каналов и др. [3].
Тесная связь СН с нарушением сократительнойфункции сердца не вызывает сомнений, однако онане может объяснить многих проявлений и закономерностей развитияэтого синдрома, а также недостаточную эффективность инотропныхсредств у многих больных. В связи с этим большое внимание уделяетсянейрогормональным нарушениям (что подтверждается эффектом ингибиторовАПФ) и изменениям функции почек (табл.3).
Недавно высказано предположение о том, что СН,сопровождающаяся гипоксией, вызывает активацию иммунной системыи воспалительную реакцию [9]. Подтверждением этой гипотезы служитповышение уровня цитокинов - интерлейкинов 6 и 8, ФНО-a, растворимых молекул адгезии (селектина) у больных с тяжелымпоражением сердца [9]. Полагают, что небольшое повышение уровняпровоспалительных цитокинов может иметь значение для эндотелийзависимойвазодилатации и, следовательно, улучшения гемодинамики. ФНО-a обладает ангиогенным эффектом,он увеличивает синтез белка и уменьшает его деградацию в кардиомиоцитахв определенных условиях эксперимента, облегчает адаптацию миокардак стрессу.
При перегрузке сердца давлением повышается внутримиокардиальноенапряжение желудочка, что приводит к гипертрофии миокарда. Компенсаторнаягипертрофия миокарда обеспечивает длительное поддержание сердечноговыброса на достаточно высоком уровне даже при физической нагрузке.Однако вследствие относительного уменьшения коронарного кровотока,повышения потребности сердечной мышцы в кислороде прогрессируютдистрофические изменения в миокарде.
При перегрузке объемом сравнительно быстро происходитрасширение соответствующего отдела сердца. Благодаря механизмуФранка-Старлинга усиление сократимости миокардиальных волоконсоответствует степени их растяжения, что и наблюдается при дилатациисердца. Расширение камер сердца ведет к возникновению ряда нейрогуморальныхсдвигов, увеличению объема циркулирующей крови и повышению конечногодиастолического давления в левом желудочке, что в последующемвызывает застойные явления в легких.
В развитии СН придают важное значение нарушениюдиастолической функции сердца. Снижение податливости миокардаприводит к повышению конечногодиастолического давления, которое можно выявить на ранней стадиипоражения сердца еще до появления систолической дисфункции. Фиброзмиокарда желудочков (повышение содержания в них коллагена) - важнейшийфактор риска ухудшения функции сердца. Клинико-анатомические сопоставления и экспериментальныеданные на гипертензивных крысах показывают, что выраженность фиброзаи развития коллагена в миокарде соответствует степени тяжестиСН. Фиброз является детерминантой жесткости миокарда и его диастолическойдисфункции, благоприятствует также систолической дисфункции иаритмогенности. Фиброз является поначалу адаптивным процессомпри некрозе после инфаркта, ишемии и воспалительных процессахв миокарде. Сеть коллагена в миокарде имеет значение дляразвития гомогенного сокращения сердцаи поддержания параллельной организации миофибрилл. Развитие коллагеновыхволокон в миокарде начинается в эксперименте в ближайшие часыпосле возникновения повреждения (например, аортального стеноза).В развитии его (что показано и в эксперименте) играют роль различныегормоны, такие как катехоламины, альдостерон, ангиотензин П, эндотелин[10, 11]. Например, альдостерон при длительной инфузии вызываетне только гипертрофию, но и фиброз в миокарде путем повышениячувствительности рецепторов к ангиотензину и активации системыэндотелина. Возможность раннего изменения диастолы хорошо известнаиз исследований больных гипертоническим сердцем. При этом клиницистывыделяют три фазы диастолы желудочков: активная релаксация миокарда,диастаз или пассивное его расширение, систолу предсердий, во времякоторой происходит дополнительное наполнение камер желудочковкровью. Однако при этом не удается выделить основные детерминантыэтих фаз. Экспериментальные исследования показывают, что основной(если не единственной) детерминантой изменения жесткости или упругостимиокарда желудочков является развитие фиброза, т.е. коллагенав миокарде [5]. При этом фиброз не обязательно сопровождаетсябыстрым развитием гипертрофии миокарда. Исследования больных порокамисердца показали, что при одинаковом развитии гипертрофии миокардажесткость или упругость его может колебаться от нормальной дорезко повышенной. Очевидно, что генетическая природа этих расстройствсвязана с функционированием генов факторов, определяющих соединительнотканнуюструктуру миокарда, и она отличается от генетических дефектовпри СН в результате систолической дисфункции. Скорость активногорасслабления изменяется параллельно со скоростью укорочения вэкспериментальных исследованиях гипертрофии миокарда и, как полагают,данные неинвазивных измерений ее в клинике вызывают сомнения.
Дилатационная кардиомиопатияЧастой причиной СН является поражение сердечноймышцы, характеризующееся первичным нарушением ее метаболизма исократительной функции - дилатационная кардиомиопатия (ДКМП),в развитии которой генетическим нарушениям придают все большеезначение.
Эта патология развивается с частотой 2-8 случаевна 100 000 населения в США и Европе в год. Это соответствует наличиюприблизительно 35 больных на 100 000 населения [12]. СемейнаяДКМП, т.е. передаваемая генетическим путем, наблюдается в 20-30%случаев [13]. Это было установлено в специальных исследованияхчленов семей пробандов с помощью ЭхоКГ (при обычном расспросечастота семейной ДКМП составляет около 7 %). В большинстве случаевнаследование носит аутосомно-доминантный характер, идентифицированы5 различных генетических локусов, содержащих гены, ответственныеза возникновение болезни [1], но может быть также аутосомнорециссивными быть сцепленным с полом и связанным с митохондриальной ДНК.
Описано 2 формы ДКМП, сцепленной с полом.Одна из них (синдром Барта) развивается в детстве, проявляетсятакже нейтропенией, миопатией, замедленным ростом, ацидурией.Больные умирают рано, нередко - от сепсиса. Вторая форма возникаетв более зрелом возрасте (иногда у молодых мужчин) и быстро прогрессируетобычно с повышением КФК и нетяжелой миопатией. При обоих типахэтой ДКМП идентифицированы мутации генов. При синдроме Барта патологический ген находится на длинном плече Х-хромосомы - Xq28.Этот ген состоит из 11 экзонов, именуется G4,5 и кодирует группубелков "тафазинов", входящих в состав структурных белков мембран.Установлены 4 конкретных мутации с введением стоп-кодонов и сокращениемтрансляции белков. Эта мутация была обнаружена по крайней мерев 11 семьях [14]. Ее находили также у больных эндокардиальнымфиброэластозом. Второй тип этой ДКМП был расшифрован J.Towbinи соавт. [15], которые установили его связь с Xp21 в локусе дистрофина.В дополнение к этому было установлено отсутствие или низкое содержаниебелка дистрофина в миокарде у тех же больных, а также сниженноесодержание 156kD гликопротеина, ассоциированного с дистрофином(a-дистрогликан). Ряд авторов уаналогичных больных обнаружили точечную мутацию, которая приводилак нарушению последовательности в месте мышечного экзон-интронсоединения. Экспрессия всех больших изоформ mPHK дистрофина полностьюотсутствовала в миокарде.
Позже была идентифицирована мутация гена дистрофинав экзоне 9, в результате которой происходит замена аминокислотытреонина на аланин в позиции 279 белка, что изменяет структурудистрофина, приводя к нарушению его гибкости и дестабилизациимышечной мембраны. Yoshida и соавт. (цит. по 15) описали делециюв экзоне 48 в сочетании с тяжелой ДКМП и легкой мышечной дистрофией.
ДКМП с аутосомно-доминантным наследованиемвозникает чаще на 3-м десятилетии жизни с прогрессирующей СН иаритмиями. В семьях этих больных картированы 5 локусов с локализациеймутации в 9q13- q22, а также 1q32 и 10q21-q23 [16]. В последнемслучае наблюдался также пролапс митрального клапана. В более позднемвозрасте у больных диагностировали семейную ДКМП с различныминарушениями проводимости и патологией в хромосоме 1, а также 3p22-p25 [17], 2q31 с патологией белков метавинкулина [18], адалина.Кроме того, наблюдались больные семейной ДКМП, у которых эта патологияассоциировалась с системными, иммунологическими расстройствами,миокардитом. В семье с ДКМП с нарушениями проводимости и мышечнымдефектом патологический локус был локализован в хромосоме 6q23в области 3-сМ. Спектр мутаций гена ламина обнаруживали при ДКМПс нарушениями проводимости и мышечной дистрофией [19]. Возможностьмутации гена актина различного типа находили как при ДКМП, так и ГКМП [20]. Более полная идентификация генов,определяющих эту патологию, - дело будущего.
ДКМП с аутономно-рециссивным наследованиемможно предполагать в ряде описаний семей, в том числе в японскойпопуляции. Генетический локус при этом остается неидентифицированным,однако речь не идет о вовлечении митохондрий. При обследовании118 лиц из 13 семей с ДКМП констатировали отсутствие особых фенотипическихпризнаков и аутосомно-доминантный тип наследования в 11 семьях,а аутосомно-рециссивный лишь в 2 семьях [21]. Имеется ряд экспериментальныхмоделей этой патологии на мышах, морских свинках, на которых,в частности, показана возможность мутации гена саркогликана (трансмембранныйгликопротеин, функционирующий в комплексе с дистрофином).
Митохондриальные кардиомиопатии.Митохондриальная ДНК отличается от ядерной геномной ДНК тем, чтоона не имеет интронов (вставок), защитных гистонов и эффективнойсистемы восстановления ДНК, частота ее мутации превосходит в 10раз частоту ядерной ДНК. Присутствие нормальной или мутировавшейДНК в одних и тех же клетках и тканях в различном количестве объясняетпотенциальную селективность вовлечения сердца, клиническую гетерогенностьболезни у лиц из одной семьи. Мутации митохондриальной ДНК находилитакже у больных гипертрофической кардиомиопатией, причем с возможностьюпозднего развития СН. Большинство ДКМП, связанных с мутациямимитохондриальной ДНК, описаны лишь в отдельно взятой семье. Отдельныеслучаи этой патологии - митохондриальной ДКМП - возникали придействии таких токсических агентов, как доксорубицин (адриамицин),зидовидин. Дальнейшие исследования в этой области были связаныс ультраструктурным и иммуноцитохимическим изучением тканей, полученныхпри биопсии миокарда или эксплантации сердца. При этом находилипатологию митохондрий с включениями, концентрические и тубулярныекисты, снижение антиферментной активности, однако специфичностьэтих изменений для описанных семейных форм ДКМП не установлена.Из 601 больного ДКМП с сердечной недостаточностью при эндомиокардиальнойбиопсии у 85 обнаружены изменения митохондрий, схожие с теми,что наблюдались при митохондриальных ДНК дефектах, протекавшихс миопатиями. Специальное исследование методами молекулярной биологиипоказало, что только у 19 (23,3%) из 85 установлены мутации митохондриальнойДНК, которых не найдено в контроле. Количество мутантной ДНК быловыше в клетках сердца по сравнению с лейкоцитами. В сердце этихбольных по сравнению с другими больными с ДКМП содержание цитохромоксидазыбыло значительно ниже [22]. Производство энергии в клетке зависитот окислительного фосфорилирования и происходит в митохондрияхклеток. В каждой митохондрии находится одна хромосома, благодарякоторой кодируется большое число ферментов (13 из 69 белков, необходимыхдля окислительного метаболизма) и РНК, необходимые для их трансляции.Остальные ферменты, необходимые для окислительного фосфорилирования,кодируются генами ядерных хромосом, и образующиеся в результатебелки как ядерных, так и митохондриальных генов транспортируютсяв митохондрии.
Развитие ДКМП относится к типичным клиническимпроявлениям нескольких так называемых митохондриальных синдромов,включая MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислыйацидоз и эпизоды, похожие на инсульт), MERRF (эпилепсия с миоклонусоми раздражение красных волокон), KSS - Kearns-Sayre Syndrome идефицит NAD-H коэнзим Q редуктазы. Описан целый ряд делеций иточечных мутаций митохондриальной ДНК, причем имеются наиболеечувствительные их участки, в результате изменений которых развиваетсякак ДКМП, так и гипертрофическая кардиомиопатия. Делеции характерныдля KSS, точечные мутации при MELAS и MERRF A3243G и A8344G вtPHK. Возможно возникновение нескольких мутаций (до 8) у одногобольного, при этом число их было закономерно выше, чем в контроле[23]. Обращает на себя внимание роль мутаций митохондриальнойДНК в развитии СН, особенно у больных сахарным диабетом и низкорослых[24].
ДКМП в сочетании с мышечной дистрофиейнаблюдается нередко. Это прежде всего мышечная дистрофия Душена,мышечная дистрофия Беккера и ряд близких им форм болезни. Ониразвиваются в результате мутации в гене дистрофина. В типичныхслучаях эта мутация приводит таких больных к 10-11 годам из-замышечной слабости и псевдогипертрофии некоторых групп мышц к необходимостидля передвижения использовать постоянное кресло. Обычно повышенуровень КФК ММ в крови. Мутация гена дистрофина приводит к еговыходу из комплекса с сарколеммными гликопротеинами, включая дистрогликан.Наиболее частой формой этой патологии, видимо, является миотоническаядистрофия взрослых с поражением ряда органов. Ген ее картируетсяв 19q13 и связан с миотонин-протеинкиназой. Генетическая базаболезни: присутствие комплексов из трех оснований, повторяющихсятандемом или триплетом. Тяжесть болезни связана с числом этихповторений. Полагают, что дистрофин и его комплексы с гликопротеинамиопределяются генами, которые ответственны в конечном счете заразвитие семейных ДКМП в результате изменений белков мембран ицитоскелета.
Таким образом, наиболее убедительно доказанасвязь ДКМП с мутацией гена дистрофина. Это один из наиболее крупныхгенов человека, имеющий 79 экзонов. Кодируемый белок - дистрофин- относится к цитоскелету и имеет 427 kDa, он играет ключевуюроль в стабильности мембраны, определяя организацию и специализациюмембраны в скелетной и сердечной мышце. Его мутации определяютразвитие мышечных дистрофий и ряд форм ДКМП. У женщин в этом случаеДКМП развивается позже и прогрессирует медленнее. Передача измененныхгенов, находящихся в X хромосоме, исключает прямое наследованиепо мужской линии. Идентификация делеций и ряда мутаций в области,содержащей мышечный промотер - первый мышечный экзон в 2 семьях,позволяет предположить критическое значение конца гена 5 для экспрессиигена в сердце. Иммуноцитохимическое исследование с антидистрофиновымиантителами обнаружило снижение количества, но нормальное распределениебелка в скелетной мышце, тогда как он не определялся в миокарде[25]. Это указывает на отсутствие экспрессии всех основных изоформmPHK дистрофина в миокарде, хотя их находят в скелетной мышце,что и определяет возможность изолированного поражения сердца приэтом заболевании.
Называют также другие гены-кандидаты, ответственныеза белки цитоскелета клетки. Известен дефицит адалина - гликопротеина,ассоциированного с дистрофином, у больного семейной ДКМП с миопатией,а также метавинкулина [17].
При обсуждении возможных генов-кандидатов, ответственныхза возникновение ДКМП, обращают внимание на нарушение роста рецепторовили фактора транскрипции металлопротеиназ матрикса, морфологическиепризнаки нарушений в фибриллярном коллагене [1].
Однако оценка роли генетического фактора в развитиисемейной ДКМП вызывает трудности, особенно в конкретных клиническихнаблюдениях. B.Maisch [26]выразил сомнение в том, что эта патология всегда носит генетическийхарактер, что было подтверждено им на отдельных клинических примерах.E.Arbustini [22], обсуждая характер патологии у больных с сочетаннымпоражением сердца и мышц, высказал предположение о возможностисовершенно самостоятельного возникновения ДКМП в таких случаях(независимо от миопатии генетического происхождения) наряду свозможностью ДКМП как первого проявления сердечно-мышечного заболевания.В российской популяции больных СН в результате инфаркта миокардаи несемейной ДКМП не обнаружено патологии генов дистрофина и актина[27]. R.Surber и соавт. [28] находили у больных ДКМП или миокардитомзначительно чаще, чем в контроле, мутацию гена, определяющегоразвитие наследственного гемохроматоза в результате замены цистеин-тирозинв положении 282 белка, причем ранее эту мутацию находили такжеу больных, перенесших инфаркт миокарда и цереброваскулярную болезнь.По-видимому, в таких случаях может обсуждаться не развитие гемохроматозас поражением сердца, а участие этого гена в развитии сердечно-сосудистойпатологии иного характера.
Таким образом, роль генетических мутаций, несомненно,должна обсуждаться и исследоваться при ДКМП, однако характер ихможет существенно различаться не только в разных популяциях, нои семьях, при этом роль внешних воздействий, вызывающих эти изменения,остается неизученной.
СН является важным проявлением аритмогеннойправожелудочковой кардиомиопатии. Ее сочетание с пальмоплантарнойкератодермией и некоторыми особенностями волос (синдром Наксоса)связано с изменениями в хромосоме 17q21, в которой кодируетсяген плакоглобина, в котором имеется особая делеция [29]. Не исключаетсягенетическая гетерогенность этого заболевания с мутациями геновв хромосомах 14q23-q24, 14q12-q22, 1q42-q43 [30].

Генетический полиморфизм и фармакогенетикаСНФармакогенетика ставит своей целью изучениегенетических аспектов оценки эффективности и безопасности лекарств.Реакция больного на лекарство может зависеть от генетических особенностей(аллелей генов), определяющих следующие факторы:
- всасывание препарата,
- его распределение,
- его метаболизм,
- выделение его из организма,
- его концентрацию в органе-мишени,
- количество и особенности рецепторовв тканях.
Успехи генетики позволяют профилировать значимостьэтих вариабельных факторов. При этом, возможно, удастся заранеевыделить пациентов, которые будут хорошо или плохо реагироватьна соответствующее лекарство. Известны также примеры, в которыхреакция на лекарственное лечение была связана с вариантом гена,определяющим основной фармакологический эффект. Так, эффект правастатинау больных коронарным атеросклерозом оказался связан с полиморфизмомгена белка, определяющего эстерификацию холестерина. У носителей двух аллелей В1 отмечался наиболее выраженныйблагоприятный эффект правастатина.
Реализация на практике результатов геномныхпроектов делает доступной более широкую оценку генетического полиморфизмау отдельных больных. Полиморфизм одного нуклеотида (single nucleotidepolymorphism - SNP - произносится как СНИП) достаточно часто встречаетсяв геноме (один СНИП встречается на каждые 1000 пар оснований.Полиморфизм тысяч генов уже идентифицирован. Карта таких геновможет быть использована для обнаружения аллелей, важных для развитияразличных заболеваний и реакции пациентов на определенное лечение.В настоящее время достижения в клинической генетике связываютс выделением аллелей (вариантов) различных генов, оценкой их частотыи обнаружением связей определенных аллелей с фенотипическими проявлениямис попыткой выявления прогностических признаков. Получены данныео полиморфизме генов ряда факторов, играющих роль в патогенезеСН. Прежде всего это полиморфизм генов факторов ренин-ангиотензиновойсистемы, в частности полиморфизм гена АПФ (I/D).
Лица с DD генотипом АПФ имеют повышенный рискразвития инфаркта миокарда и ишемической кардиомиопатии, а возможно,и ДКМП. При том же генотипе тенденция к снижению клубочковой фильтрациипри гипертонии была выше,чем при других генотипах. Убедительных данных о влиянии генетическогополиморфизма АПФ на выживаемость больных СН и эффект ингибиторовАПФ у них не получено [31, 32]. Полиморфизм гена ангиотензиногенаII тип 1 (СС генотип) в сочетании с DD генотипом АПФоказали неблагоприятное влияние на выживаемость больных СН в течение7 лет [33].
Структурно-функциональные показатели левогожелудочка (конечнодиастолический объем левого желудочка, индексмассы миокарда левого желудочка, общее периферическое сопротивление,фракция выброса, другие показатели сократимости) у больных, перенесшихинфаркт миокарда и страдающих СН, были несколько хуже (в различнойстепени для разных показателей) при наличии генотипа DD по сравнениюс другими генотипами (DI, II). При длительном (год) лечении этихбольных ингибитором АПФ периндоприлом больные с генотипом DD посравнению с другими генотипами обнаружили более выраженное увеличениефракции выброса, уменьшение ОПС [34, 35]. В.А.Алмазов и соавт.[36] не обнаружили связи генетического полиморфизма РАС (геныАПФ, ангиотензиногена и рецепторов ангиотензина П) с развитиемгипертрофии левого желудочка, но констатировали ассоциацию DDгенотипа АПФ с нарушением диастолической функции. C.Schanwell[37] констатировал у больных хронической почечнойнедостаточностью после трансплантации почки наличие более выраженнойгипертрофии левого желудочка и ее обратное развитие при наличииDD генотипа АПФ при менее выраженной гипертрофии и отсутствииее динамики в случае генотипа II АПФ.
При исследовании полиморфизма генов b1, b2, b3-адренергическихрецепторов у больных тяжелой СН обнаружены две новые мутации генаb1-рецепторов, однаиз которых ассоциировалась с выраженным улучшением 5-летней выживаемостибольных [38]. Возможно, снижение чувствительности адренорецепторовобъясняет эту ассоциацию. В другом исследовании показано неблагоприятноевлияние полиморфизма b2-адренергических рецепторов на переносимость физическойнагрузки при СН [39].
Развитие генетики и геномики ставят все новыезадачи перед исследователями, причем нередко нас ждут разочарованияи одновременно появляются новые перспективы. Так, большие надеждысвязывались с новым аллелем А2 гена Пв/IIIа гликопротеина тромбоцитов,который впервые был обнаружен у фигуриста С.Гринькова, внезапноумершего в молодом возрасте от тяжелой хронической ИБС (при отсутствииу него широко распространенных факторов риска). Однако в дальнейшемэтот аллель часто не обнаруживался у больных с тяжелой ИБС (например,отсутствовал в японской популяции), и его значение при этой патологииостается неясным. Мы обнаруживали этот аллель со значительно большейчастотой у больных тромбоэмболией легочной артерии (правда, внебольшой группе больных).
Делаются попытки генной терапии СН в экспериментес внутрикоронарным введением гена киназы b-адренергических рецепторов,при этом отмечено существенное улучшение функции левого желудочка[40]. T.Kawada и соавт. [41] показали в эксперименте возможностьморфологического и функционального восстановления миокарда приналичии ДКМП и введении вместе с вектором - рекомбинантным аденовирусомгена, кодирующего дельта-саркогликан.
Следует обратить внимание на генетические различияв разных популяциях, в том числе и вероятные различия полиморфизманекоторых генов. Так, на нашей кафедре (П.П.Огурцов) показанысущественные отличия полиморфизма генов алкогольдегидрогеназ посравнению с полиморфизмом того же гена в популяции стран ЗападнойЕвропы (по данным литературы). Значение полиморфизма гена АПФдовольно долго вызывало сомнения при сердечно-сосудистых заболеванияхв большой степени в связи с тем, что противоречивые данные былиполучены в разных популяциях.

ЗаключениеЗначительные успехи генетики, расшифровкаструктуры генома человека позволили достигнуть большого прогрессав понимании природы и механизма возникновения ряда болезней сердца,например гипертрофической кардиомиопатии, а в последние годы такжеДКМП. Выделение семейной ДКМП и отдельных ее форм, наследуемыхпо разным принципам и имеющим клинические особенности, сочеталосьс расшифровкой некоторых генетических механизмов. Еще болееважным следует признать прогресс исследований генетических механизмовразвития СН. При этом исследование полиморфизма генов ряда факторов,играющих роль при СН, может быть полезным уже в ближайшем будущем,указывая на вероятный прогноз, помогая определять показания дляотдельных препаратов. Мало вероятна роль оценки полиморфизма 1-2-гогенов: скорее всего будет иметь значение выяснение полиморфизмацелого комплекса генов факторов, значение которых установлено.По нашему мнению, не исключается отличающаяся роль некоторых факторовв разных популяциях. Пока что мало обращается внимание на генетическиеразличия в развитии систолической и диастолической дисфункции.Несомненно, развитие фиброза, определяющего диастолическую дисфункцию,имеет иную генетическую базу, определяемую изменениями генов соединительнотканныхклеток стромы миокарда. В перспективе может идти речь о направленнойрегуляции экспрессии генов, определяющих развитие процесса. Ужев обозримом будущем можно надеяться на успешную направленную пересадкугенов с изменением не только прогрессирования СН, но и ее обратнымразвитием.
Имеется много фактов, указывающих, что в кардиомиоцитахв ответ на различные гормональные, механические, физиологическиестимулы могут активироваться определенные наборы генов, что ведетк изменению фенотипа клеток, в частности к увеличению их в размерах,нарушению механической функции. Поначалу эти изменения могут бытьчастью процесса адаптации, но впоследствии наступает дезадаптация.
Обобщая характеристику молекулярной и клеточнойбиологии гипертрофии и недостаточности сердца, J.Hunter [3] пишет:"Кардиомиоциты обеспечены целым рядом комплексов сигнализирующихкаскадов, которые трансформируют эти различные элементы в определенныеответы- возможно также подавление отдельных сигнализирующих путей,что ведет к появлению определенных фенотипических признаков. Важнонаучиться определять, какая группа факторов или путей обеспечиваеттот или иной фенотип за период от начала гипертрофии миокардадо появления явной сердечной недостаточности. Становится все болееочевидным, что течение сердечной недостаточности представляетв основном проблему роста сердца и его морфогенеза с возникновениемморфогенной формы, определяющей клиническое течение и исход болезниу конкретного больного. Рассмотрение этих вопросов проводитсяпо аналогии с собственно процессом кардиогенеза, при котором особыесигнализирующие пути могут определять различный фенотип, зависящийот времени и места активации процесса. Возможно, это позволитрассматривать синдром сердечной недостаточности как серию прогрессирующихи возможно перекрывающих друг друга стадий. Реакция желудочковна гемодинамическую нагрузку, возможно, будет рассматриватьсяв виде 4 стадий: начало, накопление изменений, их стабилизацияи декомпенсация. Создание новых молекулярных терапевтических подходовбудет зависеть от выяснения роли различных факторов и сигнализирующихпутей, которые определяют переход от одной стадии к другой. Выяснениеэтих данных позволит выработать пути терапии, включая новые фармакологическиесредства и методы генной терапии, чтобы обеспечить компенсациюи регресс патологических форм гипертрофии. Ингибиция патологическойгипертрофии может быть достигнута с помощью Gaq- зависимых антагонистоврецепторов (в частности, ангиотензина II, эндотелина 1, простагландинов).Усиление физиологической гипертрофии будет достигаться с помощьюфакторов роста. Усиление сократимости сердца, возможно, будетобеспечено устранением ингибиции некоторыхАТФаз и рецепторов киназ, связанных с G-протеином. Недостатокэнергии для сокращения, возможно, будет устранен с помощью ангиогенныхфакторов роста. Не исключается применение ингибиторов апоптоза.По-видимому, в ближайшее десятилетие будут обеспечены решающиеуспехи на этом направлении кардиологии".
Литература:
1. Bachinski L., Roberts R. Causes of DilatedCardiomyopathy. Cardiology Clinics. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Why does the myocardium fail?Insights from basic science. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter J., Chien K., Grace A. Molecular andcellular biology of cardiac hypertrophy and failure. In: Molecularbasis of cardiovascular disease. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Rocco C., Vatta M. et al. Advancesin molecular genetics of Dilated Cardiomyopathy. Cardiology Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. Molecular biology of heartfailure. In: Advances in Cardiomyopathies. Eds. Camerini F., GavazziA., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C., Seidman J. Molecular geneticsof inherited cardiomyopathies. In Chien K. (ed) Molecular basisof cardiovascular disease. Saunders Co 1999- 251-63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiologyof heart failure. In: Hurst`s The heart. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M., Cohn J. et al. Theeffect of carvedilol on morbidity and mortality in patients withchronic heart failure. N Engl J Med 1996- 334: 1349-54.
9. Hasper D. et al. Systemic inflammation inpatients with heart failure. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. et al. Plasma norepenephrine asa guide to prognosis in patients with chronic heart failure. NEngl J Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland J., Komajda M. Riskstratification in chronic heart failure Eur Heart J 1998- 19:696-703.
12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Prevalence and ethiology of Dilated Cardiomyopathy. AmJ Cardiol 1992- 69: 1458-66.
13. Gregori D., Rocco C., di Lenarda C. et al.Estimating the frequency of familial dilated cardiomyopathy. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al.The X-linked gene G4,5 is responcible for different infantiledilated cardiomyopathies. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J., Bowles K., Ortiz-Lopez R. etal. Genetic Basis of Dilated Cardiomyopathy. In: Advances in Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarski R., Porter P. et al.Gene mapping of familial autosomal dominant DCMP to chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-60.
17. Olson T., Keating M. Mapping a cardiomyopathylocus to chromosome 3p22-p25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M., Holder E., Lowes B. et al. DCMPassociated with deficiency of the citosceletal protein metavinculin.Circulation 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., Muchir A. Spectrum of mutationsin laminin A/C gene implicated in a new form of DCMP with conductiondefects and muscular dystrophy. Circulation 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., Doan T. Hypertrophic and dilatedCMP are caused by mutations in the cardiac actin gene. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M., Pilotto A. etal. Mitochondrial DNA mutations and CMP. In Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. Mitochondrial-DNAmutations in pts with DCMP. Eur J Heart Failure 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K., Tanaka A. et al.Mitochondrial DNA mutation as a cause of heart failure. Eur JHeart Failure 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F., Wilson L., Marrosu M. et al.A mutatio in the dystrophin gene selectively affecting dystrophinexpression in the heart. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Is familial cardiomyopathy always genetic? 22 Congressof European Society of Cardiology 2000- 28 Aug. Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: clinical features in french families. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Мареев В.Ю.и др. Влияние генов актина и дистрофина на развитие СН у больныхинфарктом миокарда и ДКМП. Сердечная недостаточность 2000- 1(1):18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. et al.Idiopathic dilated cardiomyopathy: associationwith the hereditary haemochromatosis gene. Eur Heart J 2000- 21(Suppl. aug.): 934.
29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A.,McKenna W. et al. Identification of a deletion in plakoglobinin arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with ceratoderma(Naxos disease). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C., Seidman C. Genetic studies ofmyocardial disease. In: Textbook of cardiovascular Medicine. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L., Stewart M., Padfield P. et al.Effect of I/D polymorfism of ACE-gene on response to ACE-inhibitorsin pts with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J., Yu C., Young R. et al. Influenceof gene polymorphisms of RAS on outcome in heart failure amongChinese. Am Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blange I., Sylven C. Angiotensin-IItype l receptor gene polymorphism and survival in congestive heartfailure. Eur J Heart Failure 1999- 1: 363-9.
34. Моисеев В.С., Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д.и др. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности при различномгенотипе АПФ. Клин. фарм. тер. 2000- 4: 22-5.
35. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С.и др. Структурно-функциональное состояние сердца и эффективностьингибитора АПФ периндоприла у больных сердечной недостаточностьюв зависимости от полиморфизма гена АПФ. Кардиология 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V.A., Shlyakhto E.V., Shwartz E.et al. Lack of association of the RAS genes polymorphism and leftventricular hypertrophy. Eur J HeartFailure. 2000- 2 (Suppl. 2): 11.
37. Schannwell C., Ivens K., Leschke M. et al.Impact of ACE-genotype on LV hypertrophy and diastolic functionin pts after kidney transplantation. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.):179.
38. Karrstedt E., Borjesson M., Anderson B.et al. Polymorphisms in the b1, b2, b3 adrenergic receptorgenes among pts with congestive heart failure. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Wagoner L., Craft L., Abraham W. et al.The Iie 164 b2-adrenergic receptor polymorphism is associatedwith decreased exercise capacity in pts with heart failure. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A., White D., Baklanov D. et al. Invivo intracoronary delivery and expression of ARK inhibitor tothe failing heart: prospects for molecular ventricular assistance.Circulation 1999- 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., Sakamoto P. et al.Morphological and physiological rescue of DCMP by rAAV vectormediated gene transfer in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl. aug.):132.


Похожее