Терапия-систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных тяжелойпостинфарктной сердечной недостаточностью: связь с генотипом гена апф

Клиническая картинахронической сердечной недостаточности (ХСН) зависит не толькоот характера поражения сердца, стадии заболевания, но и от структурно-функциональногосостояния левого желудочка (ЛЖ). Поэтому не представляется возможнымизучение ХСН без оценки структурно-функционального состояния сердца.
Таблица 1. Морфо-функциональные показатели у больных (n=207)III - IV ФК ХСН

Таблица 2. Показатели центральнойгемодинамики у больных III - IV ФК ХСН с различным генотипом генаАПФ

Ни у кого не возникаетсомнений в значении систолической функции для оценки прогнозабольных ХСН, убедительно доказана роль фракции выброса (ФВ) идругих показателей сократимости ЛЖ в прогнозе смертности и выживаемостибольных ХСН как при моно-, так и при многофакторном анализе [1,2].
Однако данные ряда исследований указывают наналичие других факторов в работе декомпенсированного сердца, необъяснимыхс позиции приоритетности одной только систолической дисфункции.Примерно у 1/3 больных клинически очевидной сердечной недостаточностьюразвитие декомпенсации не связано с явным нарушением сократительнойспособности миокарда. Открытие этого феномена заставило исследователейпо-новому взглянуть на некоторые данные, касающиеся систолическойфункции ЛЖ и не имевшие ранее убедительного объяснения. Еще вконце 70-х годов J. Franciosa и соавт. [3] указывали на то, чторяд гемодинамических параметров, таких как сердечный выброс, давлениезаполнения ЛЖ и, самое главное, индексы сократимости плохо коррелируютсо способностью больных ХСН выполнять физическую нагрузку. Серьезноесомнение в приоритетности систолической дисфункции в регуляциисердечной деятельности вызывали результаты немногочисленных, носерьезных исследований по выживаемости, где низкая фракция выбросане оказалась информативным предиктором смертности больных ХСН[4, 5].
Анализируя результаты исследований, трудно представить,что появление и развитие сердечной недостаточности, особенно убольных первичным миокардиальным поражением, может быть обусловленоизолиро-ванным нарушением только систолической или только диастолическойфункции миокарда. В то же время значительное число противоречивыхданных не позволяет полностью определить истинное место и значениена-рушений систолической и особенно диастолической функции сердцав ряду других факторов патогенеза ХСН, таких как состояние периферическойгемодинамики, активность нейрогуморальных систем, а также оценитьсамостоятельное влияние систолической и диастолической дисфункциина клинические проявления, течение заболевания и его прогноз.
В литературе в последние годы появились сообщенияо взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипомгена АПФ [6, 7]. В основном эти работы касались больных с дилатационнойкардиомиопатией. В связи с этим представляется актуальной оценкавзаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипомгена АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Материалы и методы

Обследовано263 пациента обоего пола с III - IV функциональным классом (ФК)ХСН, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, из них 198 мужчини 65 женщин, средний возраст 61,4 + 3,1 лет. Однако 56 (21,3%)больных из исследования были исключены из-за плохой визуализацииструктур сердца. Таким образом, оценка структурно-функциональногосостояния ЛЖ и его динамики на фоне терапии была проведена у 207(78,7%) больных.
Эхокардиографическое обследование проводилосьна фоне терапии мочегонным и сердечными гликозидами, до назначенияингибиторов АПФ. Диастолическую и систолическую функцию ЛЖ изучалис помощью эхокардиографии на аппарате "Toshiba SSH-160A" (Япония)по стандартной методике, оценивались: конечно-систолический объем(КСО), конечно-диастолический объем (КДО), ударный объем (УО),сердечный индекс (СИ), ФВ, степень укорочения переднезаднего размерав систолу (%DS),общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), толщинузадней стенки ЛЖ (ТЗС), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП),индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), максимальную скорость потокав период раннего наполнения (Ve), максимальную скорость потокав период позднего наполнения (Va), соотношение максимальных скоростейпотока в период раннего и позднего наполнения ЛЖ (Ve/Va).
Для исследования гена АПФ использовали термостабильнуюДНК-полимеразу Taq, которая была получена от НПО "Биотех" (Москва).Выделение геномной ДНК из венозной крови человека осуществлялиметодом фенолхлороформной экстракции с использованием хелатногополимера Chelex-100 (Bio-Rad, США). Полимеразную цепнуюреакцию (ПЦР) проводили на амплификаторе РНС-2 (Teche, Великобритания)или PolyChain II (Polygen, Германия) в 50 мкл реакционной смесиследующего состава: 67 мМ - Трис-НСI, рН 8,8, 16,6 мМ - сульфатаммония, 0,01% твин-20, 3,0 мМ - хлорид магния, соответственно0,2 мМ каждого dNTP, по 66 нг праймеров АСЕ (5-CTGGAGACCACT CCCATCCTTTCT-3`)и АПФ II (5-GATGTG-GCCATCACATTGGTCAGAT-3), 2,5 Ед полимеразы Taq,50-100 геномной ДНК или 20 мкл Chelex-100 ДНК-экстракта. 30 цикловПЦР проводили по следующей программе: 94 ⁰С/1 мин, 55 ⁰С/1 мин, 72⁰С/1 мин, в том числе первая денатурация - 3 мин, последнийсинтез цепи - 7 мин. Продукты ПЦР анализировали с помощью электрофорезав 2% агарном геле. В результате ам-плификации происходило образованиедвух продуктов: длиной 190 п.н. (аллель D с делецией), 480 п.н.(аллель I, содержащий вставку) [8, 9, 10].

Результатыи их обсуждение

При анализе полученныхданных выявлено, что у 35 (16,9%) больных ФВ была нормальной илинезначительно сниженной (ФВ ? 45%). Это свидетельствует о том,что у 16,9% больных III - IV ФК ХСН развитие сердечной недостаточностине было связано с падением сократительной способности ЛЖ. В связис чем в зависимости от величины ФВ были проанализированы остальныепоказатели контрактильной функции ЛЖ.
Показатели систолической и диастолической функциилевого желудочка у больных в зависимости от величины ФВ представленыв табл. 1.
Анализ клинических данных в обеих группах больныхпоказал, что в группе с сохраненной систолической функцией у всехбольных имел место III ФК ХСН в отличие от другой группы, гдеу 84 (51,2%) из 172 больных был IV ФК. У всех больных с нормальнойФВ в анамнезе имелась гипертоническая болезнь. Достоверного отличияпо возрасту не было. Обращает на себя внимание, что у больныхс сохраненной систолической функцией длительность ХСН была достоверноменьше, чем у больных с систолической дисфункцией: 2,1 + 0,2 лети 4,2 + 0,4 лет (p<0,001). При проведении корреляционного анализабыло выявлено, что имеется тесная отрицательная связь между длительностьюзаболевания и ФВ (r=-0,78, p<0,01). Таким образом, выраженностьнарушения систолической функции ЛЖ зависит не только от причины,но и в значительной степени определяется длительностью синдрома.Полученные результаты совпадают с данными других авторов, которыепоказали, что нарушение систолической функции зависит не толькоот обширности поражения миокарда, но и длительности заболевания[11, 12].
При анализе полученных данных выявлено, чтоу больных с нормальной ФВ объемы ЛЖ в систолу и диастолу были достоверно меньше, чем у больных с систолическойдисфункцией. Обращают на себя внимание достоверные различия вразмерах стенок ЛЖ, у больных с нормальной ФВ ТЗС и ТМЖП былибольше на 13,1 и 12,4% соответственно, чем у больных со сниженнойФВ, при этом ИММЛЖ был больше на 23,7% (p<0,05) у больныхс систолической дисфункцией. Таким образом, большая масса ЛЖ убольных с систолической дисфункцией в нашем наблюдении обусловленабольшим КДО, а не большей толщиной стенок желудочка.
Особого рассмотрения заслуживают установленныедостоверные различия в диастолической функции в обеих группах.Как видно из табл. 1, у больных с нормальной ФВ максимальная скоростьпотока в период раннего наполнения (Ve) была меньше на 9,2% (p>0,05),чем у больных со сниженной ФВ. В то же время отмечалось увеличениескорости предсердного пика А (Vа) на 19,8% (p<0,05), что свидетельствуетоб увеличении вклада предсердия в наполнение ЛЖ. Увеличение ролипериода раннего наполнения и компенсаторное увеличение вкладасистолы предсердий в наполнение желудочка у больных с нормальнойФВ нашло отражение в расчетном показателе, величина Ve/Va у этойгруппы больных была на 36,4% (p<0,001) меньше, чем у больныхсо сниженной ФВ. Для больных со сниженной ФВ было характерно ускорениевремени достижения максимальной скорости потока в период раннегонаполнения (Tmax) на 12,8% (p<0,05).
В литературе в последние годы появились сообщенияо взаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипомгена АПФ [13, 14]. В основном эти работы касались больных с дилатационноймиокардиопатией. В связи с этим представляет большой интерес оценкавзаимосвязи структурно-функционального состояния ЛЖ с генотипомгена АПФ у больных с перенесенным инфарктом миокарда. Исследованиегенотипа гена АПФ было проведено у 52 больных III - IV ФК ХСН.Больные включались в исследование методом случайной выборки.
При анализе полученных данных было выявлено,что у 11 (21,1%) больных был II генотип, у 20 (38,5%) - ID генотипи у 21 (40,4%) - DD генотип гена АПФ.При анализе показателей центральной гемодинамики выявлено, чтоу больных с генотипом II и ID гена АПФ каких-либо достоверныхразличий не было. В связи с этим больные были разделены на двегруппы: в 1-ю группу вошли больные с генотипами II и ID гена АПФ,во 2-ю - больные с генотипом DD. Данные по показателям центральнойгемодинамики в зависимости от генотипа гена АПФ представлены втабл. 2.
При сравнении полученных данных выявлено, чтоу больных 1-й группы имелись достоверные различия по сравнениюс больными 2-й группы по ряду показателей. У больных 1-й группызначения КДО и КСО были достоверно меньше, чем во 2-й группе,на 45,7 и 81,6% соответственно. За счет такой большой разницыв конечных объемах ЛЖ, а не за счет толщины стенок, имелось различиев ИММЛЖ (31,2%).
У больных 1-й группы показатели систолическойфункции были выше, чем у больных 2-й группы, так ФВ и %DSотличались на 35,3 и 35,7% соответственно. Не было выявлено каких-либодостоверных отличий при сравнении показателей насосной функцииЛЖ, хотя имелась тенденция к уменьшению УО на 7,6% во 2-й группе.
При анализе диастолической функции ЛЖ выявлено,что у больных 1-й группы Ve был на 7,8% (p>0,05) больше, чемво 2-й группе, а скорость предсердного пика Vа на 7,5% (p>0,05)больше в 1-й группе. При этом величина Ve/Va у 2-й группы больныхбыла на 16,7% (p<0,01) больше, чем у больных 1-й группы, ау больных 2-й группы было отмечено удлинение Tmax на 3,3% (p>0,05)по сравнению с 1-й группой.
Таким образом, у больных с DD генотипом генаАПФ показатели сократительнойфункции ЛЖ были значительно хуже, чем у больных II и ID генотипомгена АПФ в основном за счет систолической функции ЛЖ. В обеихгруппах больных спектр ТМДП был характерен для “рестриктивного”типа недостаточности кровообращения.
Оценка взаимосвязиструктурно-функционального состояния ЛЖ с генотипом гена АПФ проводилиметодом линейного корреляционного анализа с вычислением коэффициентакорреляции r.
Наиболее тесная и достоверная связь была выявленамежду конечным диастолическим размером ЛЖ и DD генотипом генаАПФ (r = 0,79, p<0,05). Достаточно тесная, но не достовернаясвязь была установлена между конечным систолическим размером ЛЖ,величиной Ve/Va и DD генотипом гена АПФ (r = 0,67, p>0,05-r = 0,71, p>0,05 соответственно). Слабая отрицательная корреляционнаязависимость (r = -0,27, p>0,05) наблюдалась между ФВ и DD генотипомгена АПФ. Не установлено достоверной связи с DD генотипом генаАПФ других изучаемых параметров центральной гемодинамики ЛЖ (ЧСС,УО, СИ, ОПСС, Tmax, ET) и егоструктурных параметров (ТЗС, ТМЖП).
Таким образом, проведенное нами исследованиепо изучению структурно-функционального состояния ЛЖ у больныхIII - IV ФК ХСН с постинфарктным кардиосклерозом показало, чтовыраженность нарушения систолической функции ЛЖ зависит не толькоот причины, но и в значительной степени от длительности ХСН. У83,1% наблюдаемых больных имеется “рестриктивный” тип ХСН, которыйхарактеризуется Ve/Va>2,0 и у 16,9% больных “промежуточный”или “псевдонормальный”. Показано также, что у больных с DD генотипомгена АПФ показатели сократительной функции ЛЖ были значительнохуже, чем у больных II и ID генотипом гена АПФ в основном за счетсистолической функции ЛЖ.

Литература:
1. Meyer K., Samek L., Sierra-Chavez R.E. etal. Relationship between exercise tolerance, hemodynamics at rest and during exerciseand ejection fraction, and their prognostic relevance in asymptomaticpostinfarction patients. Cardiology 1994- 84: 33-41.
2. Madsen B.K, Videbek R., Stokholm H. et al.Prognostic value of echocardiography in 190 patients with chronicheart failure. Cardiology 1996- 87: 250-256.
3. Franciosa J.A., Park M., Levine T.B. Lackcorrelation between exercise capacity and indexes of resting leftventricular performance in heart failure. Am J Cardiol 1981- 47:33-9.
4. Griffin B.P., Prediman K.S., Ferguson J.et al. Incremental prognosis value of exercise hemodynamic variablesin chronic congestive heart failure secondary to coronary arterydisease or to dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991- 67: 848-53.
5. Wilson J.R., Schwartz J.S., Sutton S.J. etal. Prognosis in severe heart failure. Relation to hemodynamicmeasurements and ventricular ectopic activity. Am J Cardiol 1983-2: 403-10.
6. Bell D.M., Rutledge D.R., Pepine C.J. Associationof the Insertion/Deletion Polymorphism of the Angiotensin ConvertingEnzyme Gene and Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Coughin Patients with Congestive Heart Failure./ Abstract. XIXth Congressof the European of Cardiol. Stockholm. 1997- 976.
7. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al.Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzymeis a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992-359: 641-4.
8. Демуров Л.М., Чистяков Д.А., Чугунова Л.А.,Шахмалова М.Ш., Шестакова М.В., Анохин Е.Э., Кондратьев Я.Ю.,Носиков В.В. Исследование полиморфизма типа вставка/делеция генаАПФ в норме и среди больных сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями.//Молекуляр.биология. 1997- 31: 59-62.
9. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-1-convertingenzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels.J Clin Invest 1990- 86: 1343-6.
10. Rigat B., Hubert C., Corvol P., SoubrierP. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of thehuman angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl-carboxypeptidase 1). Nucl Acid Res 1992- 20: 1433.
11. Johannessen K., Cergueira M., Statton J.Influence of myocardial infarction size on radionuclide and dopplerechocardiographic measurements of diastolic function. Am J Cardiol1990- 65: 692-7.
12. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographicdoppler evaluation of left ventricular diastolic function. Circulation1991- 84: 977-90.
13. Rulfz J., Blanche H., Cohen N. et al. Insertion/deletionpolymorphism of the angiotensin converting enzyme gene is stronglyassociated with coronary heart disease in non-insulin dependentdiabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1994- 91: 3662-6.
14. Shelling P., Fisher H., Ganten D. Angiotensinand cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy. Br HeartJ 1993- 49: 568-73.