Генетические основы аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка

Клиническая картина и ведение

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ в большинстве случаев является аутосомно-доминантным заболеванием, которое характеризуется дегенерацией миокарда и фиброзно-жировой инфильтрацией свободной стенки, субтрикуспидального региона и выносящего тракта ПЖ. Также описан редкий аутосомно-рецессивный вариант (болезнь Наксоса), характеризующийся типичным поражением миокарда, пальмарным кератозом и шерстистыми кучерявыми волосами.

Типичным является манифестация заболевания с обморока или внезапной сердечной смерти (ВСС) вследствие желудочковых нарушений ритма, часто спровоцированных физической активностью. Случаи прогрессирования заболевания с исходом в СН, напротив, редки. Диагноз основывается на морфологических признаках (дилатация ПЖ, жировая инфильтрация, аномалии движения) и ЭКГ-признаках (инверсия волны Т в отведениях V1-V3, &epsilon--волна, поздние потенциалы- рис. 1). Европейским обществом кардиологов были установлены большие и малые диагностические критерии заболевания (табл. 1). Клинически эти критерии являются очень востребованными, хотя необходимо отметить, что вследствие неполной пенетрантности (четко продемонстрированной после идентификации аритмогенной кардиомиопатии ПЖ) некоторые пациенты могут иметь "пограничные", или неубедительные фенотипические проявления, несмотря на носительство патогенных аритмогенных кардиомиопатий ПЖ. В действительности, клиническая картина может включать:

субклиническую фазу без симптомов и с наличием ФЖ в качестве первого проявления;
развитие типичных органических изменений только на поздних стадиях заболевания;
значительные органические изменения (правожелудочковые или бивентрикулярные), приводящие к недостаточности насосной функции, и в редких случаях - к необходимости проведения трансплантации сердца.

Видео: ДЕТСКАЯ КАРДИОЛОГИЯ - "Позвоните доктору" - 09/12/2008

ЭКГ пациента с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Инверсия зубца Т в грудных отведениях (A) и -волна (Б) являются наиболее типичными чертами, хотя и не всегда присутствуют. Желудочковые аритмии имеют морфологию, подобную морфологии при БЛНПГ, что указывает на ПЖ.

Рис. 1. ЭКГ пациента с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Инверсия зубца Т в грудных отведениях (A) и -волна (Б) являются наиболее типичными чертами, хотя и не всегда присутствуют. Желудочковые аритмии имеют морфологию, подобную морфологии при БЛНПГ, что указывает на ПЖ.

Таблица 1

Генетические локусы и гены, вовлеченные в развитие дилатационной кардиомиопатии

Название

локуса

Символ генаФункцио;
нальный
классФенотип

Тип

наследо-

вания

Локус хромо;
сомыCMD1A
и
LGMD1BЛамин
А*Ядерная
оболочка/
ламинаДКМП с
нарушениями
функции
проведения,
мышечная
дистрофия
конечностно;
поясная
мышечная
дистрофияАутосомно;
доми;
нантный1q21.2CMD1BНеиз;
вестноДКМПАутосомно;
доми;
нантный9q13CMD1CLDB3Цитоскелет/
класте;
ризация
белковДКМПАутосомно;
доми;
нантный10q21;
q23CMD1DTNNT2&uarr-Система
сокращенияДКМП**Аутосомно;
доми;
нантный1q32CMD1ESCN5AИонный
каналДКМП,
дефекты
системы
проведения,
дисфункция
синусо;
пред;
сердного
узлаАутосомно;
доми;
нантный3p25;
p22CMD1F
or
LDMD1ELAMA2Цитоскелет/
вне;
клеточный
матриксДКМП,
дефекты
системы
проведения,
конечностно;
поясная
мышечная
дистрофияАутосомно;
доми;
нантный6q23CMD1GTTN***Цито;
скелетДКМП/
ГКМПАутосомно;
доми;
нантный2q24.3CMD1HНеиз;
вестноДКМП с
нарушением
системы
проведенияАутосомно;
доми;
нантный2q14;
q22CMD1IDESЦито;
скелетДКМП со
скелетной
миопатией
#Аутосомно;
доми;
нантный2q35CMD1KНеиз;

вестноДКМПАутосомно;
доми;
нантный6q12;
q16CMD1JEYA4РазвитиеДКМП с
нейро;
сенсорной
глухотойАутосомно-рецес;
сивный6q23;
q24CMD1L
или
LGMD1FSGCDЦитоскелет/
адгезионные
контактыДКМП,
конечностно;
поясная
мышечная
дистрофияАутосомно-доми;
нантный5q33CMD1MCSRP3Адгези;
онные
контактыДКМПАутосомно;
доми;
нантный11p15.1CMD1NTCAPСистема
сокращенияДКМП,
конечностно;
поясная
мышечная
дистрофияАутосомно;
доми;
нантный17q12CMD1OABCC9Регулятор
K каналовДКМП с ЖТАутосомно;
доми;
нантный12p12.1CMD1PPLNТранспорт
кальция/
система
сокра;
щения--6q22.1CMD1QНеиз;

вестноДКМП-7q22.3;
q31.1CMD1SMYH7Система
сокра;
щенияДКМПАутосомно;
доми;
нантный14q12CMD1RACTCСистема
сокра;
щения/
цито;
скелетДКМПАутосомно;
доми;
нантный15q14CMD1TTMPOЯдерная
оболочка/
ламинаДКМПАутосомно;
доми;
нантный12q22CMD1UPSEN1Ядерная
оболочка/
ламина,
клеточный
транспортДКМП,
болезнь
АльцгеймераАутосомно;
доми;
нантный14q24.3CMD1VPSEN2Ядерная
оболочка/
ламина,
клеточный
транспорт/
ростДКМП,
болезнь
АльцгеймераАутосомно;
доми;
нантный1q31;
q42CMD1XFukutinЦито;
скелет/
вне;
клеточный
матриксДКМП,
конечностно;
поясная
мышечная
дистрофияАутосомно;
доми;
нантный9q31CMD1YTPM1Система
сокра;
щенияДКМП/
ГКМПАутосомно;
доми;
нантный15q22.1CMD1ZTNNC1Система
сокра;
щенияДКМПАутосомно;
доми;
нантный3p21.3;
p14.3CMD1AAACTN2Система сокра;
щения/
цито;
скелетДКМПАутосомно;
доми;
нантный1q42-43CMD2ATNNI3Система
сокра;
щенияДКМП/
ГКМПАутосомно-рецес;
сивный19q13.4EDMD1EMDЯдерная
оболочка/
ламинаДКМП,
АВ;
блокада,
миопатияАутосомно-рецес;
сивныйXq28CMD3B-XLCMDMDЦито;
скелетДКМПX;
сцепленный доми;
нантныйXp21.2CMD3ATAZ
(G4.5)Цито;
скелетДКМП/
ГКМП,
скелетная
миопатияX;
сцепленный доми;
нантныйXq28DSPDCWHKАдгези;
онные
контактыДКМП,
cиндром
КарвайалаАутосомно;
рецес;
сивный6p24CMD1WVCLАдгези;
онные
контактыДКМП-10q22.1;
q23-MTTH-ДКМП/
ГКМППо
материнской линииmtDNA-TRMI-ДКМП/
ГКМП,
энцефа;
лопатияПо
материнской линииmtDNALVNC1DTNAЦито-скелет/
вне-клеточный
матриксДКМП,
некомпакт;
ный
миокард
ЛЖАутосомно;
доми;
нантный18q12.1-q12.2LVNCLDB3Цито;
скелетДКМП,
некомпакт
ный
миокард
ЛЖАутосомно;
доми;
нантный10q22.2-q23.3

Примечание: * - также вызывает семейную частичную липодистрофию и мандибулосакральную дисплазию- ** - возможно, наиболее часто идентифицируемый вариант- *** - также вызывает тибиальную мышечную дистрофию(600334)- # - также вызывает изолированную дистальную мышечную миопатию без дилатационной кардиомиопатии- идентифицируется у пациентов с некомпактным миокардом ЛЖ.

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ является важной причиной ВСС в молодом возрасте [29]. Пациенты обычно жалуются на сердцебиение и обмороки часто до того, как начинают определяться развернутые клинические признаки и изменения ПЖ. Желудочковые аритмии имеют правожелудочковое происхождение (по морфологии, как из выходного тракта ПЖ так и из его верхушки), поэтому важным является проведение дифференциального диагноза с идиопатической тахикардией из выходного тракта ЛЖ (доброкачественное состояние), что часто может быть затруднено.

При аритмогенной кардиомиопатии ПЖ идентифицированы несколько факторов риска, хотя до сих пор не существует эпидемиологических данных, полученных на большой когорте пациентов. К факторам риска относятся: молодой возраст, "злокачественный" семейный анамнез, дисперсия QRS >40 мс, инверсия зубца Т в отведениях помимо V1, вовлечение в процесс ЛЖ, документированная ЖТ, обморок или предшествующий эпизод остановки сердца. С другой стороны, индуцибельность при ЭФИ не является предиктором последующих неблагоприятных событий.

Фармакологическое лечение аритмогенной кардиомиопатии в качестве препаратов первого ряда включает &beta--адреноблокаторы, соталол и амиодарон. Установка ИКД показана всем больным с предшествующим эпизодом остановки сердца и может рассматриваться в качестве первичной профилактики у всех пациентов высокого риска. Соталол и амиодарон также показаны пациентам с высокой степенью риска в случае, когда постановка ИКД не представляется возможной. Пациентам с повторяющимися эпизодами ЖТ на фоне проводимой терапии также показана катетерная абляция, хотя нельзя отрицать значительную частоту возобновления симптомов.

Генетические основы и патофизиология

В основе аритмогенной кардиомиопатии ПЖ лежит первичный дефект белков десмосом - структур, которые представляют собой плотные контакты между клетками миокарда. Понимание генетических причин, лежащих в основе аутосомно-доминантных форм аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, значительно возросло после открытия мутаций в гене плакофилина-2 (РКР2), кодирующем десмосомный белок, который приводит к развитию заболевания в 30-40% случаев. Будучи десмосомными белками, десмоплакин (DSP) и плакоглобин (JUP) также в редких случаях ассоциированы с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Существуют также несколько дополнительных хромосомных локусов, для которых соответствующий ген еще не идентифицирован.

Основываясь на имеющихся данных, молекулярный патогенез аритмогенной кардиомиопатии ПЖ включает в себя нарушение механических контактов вследствие мутаций и дестабилизации десмосом с последующим ремоделированием вставочных дисков. Это приводит к делокализации из десмосом и перемещению в ядро плакоглобина, что отражается на процессах сигнальной трансдукции. Сниженная толерантность к механическому стрессу неизбежно ведет к апоптозу и фиброзно-жировой инфильтрации миокарда. Это состояние создает предпосылки для замедления и негомогенности электрического проведения, приводящих к развитию аритмий по типу повторного входа (re-entry). Преимущественно правожелудочковая локализация аритмогенной кардиомиопатии ПЖ объясняется естественно более низкой устойчивостью ПЖ к механическому растяжению, поскольку он является камерой с низким давлением и тонкими стенками. Важно подчеркнуть, что в особо тяжелых случаях аритмогенной кардиомиопатии ПЖ также может вовлекаться ЛЖ.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний