Терапия-оценка жизнеспособности миокарда у больных с выраженной дисфункцией левогожелудочка и хронической недостаточностью кровообращения на фоне медикаментозноголечения с использованием beta-блокаторов и иапф

1-я группа – больныеИБС с наличием жизнеспособного миокарда (n = 16)- 2-я группа –больные ИБС с отсутствием жизнеспособного миокарда (n = 15)- 3-ягруппа – больные ДКМП с высоким резервом глобальной сократимостина добутамине (n = 17)- 4-я группа – больные ДКМП с низким резервомглобальной сократимости на добутамине (n = 17).

Материал и методыВ исследование были включены 65 больных с хронической недостаточностьюкровообращения (ХНК) I–III функционального класса (ФК НК по NYHA),находившихся на обследовании и лечении в НИИ кардиологии им. А.Л.МясниковаРКНПК Минздрава РФ: из них 31 больной ИБС с постинфарктным кардиосклерозоми 34 пациента с ДКМП. Критериями включения больных в исследованиекроме наличия клинических признаков ХНК, были расширение полостилевого желудочка более 6 см и фракция выброса левого желудочка(ФВ ЛЖ) менее 40%. Диагноз во всех случаях устанавливали на основаниитщательного клинико-инструментального обследования больных, включаякоронароангиографию (КАГ). Клиническая характеристика больныхпредставлена в табл. 1.
На I этапе исследованияу всех больных оценивали жизнеспособность миокарда по данным стресс-ЭхоКГс добутамином (ДСЭ) и перфузионной сцинтиграфии миокарда (ПСМ).Затем в течение 6 мес осуществляли медикаментозную терапию в рамкахдвух исследовательских протоколов: 1-й – по сравнительной оценкеэффективности ингибитора АПФ эналаприла и неселективного b_1,2 и a₁-адреноблокатора карведилола и 2-й – по сравнению эффективноститерапии больных с ХНК эналаприлом отдельно и в комбинации с селективнымb₁- адреноблокатором бисопрололом.
Назначение исследуемых препаратов проводили на фоне подобранныхстабильных доз мочегонных средств и при необходимости сердечныхгликозидов. Двойным слепым способом больные были рандомизированыв следующие группы: 1-я группа (13 больных ИБС и 15 больных ДКМП)получала терапию эналаприлом – в среднем по 10 мг в сутки, 2-ягруппа (10 больных ИБС и 10 больных ДКМП) принимала карведилолв суточной дозе 25 мг и 3-я группа (8 больных ИБС и 9 больныхДКМП) получала эналаприл в сочетании с бисопрололом в среднем10 мг в сутки каждый препарат. Группы больных после рандомизациибыли сопоставимы по этиологии и тяжести заболевания, полу и возрасту.
Алгоритм обследования и возможного восстановлениясократимости жизнеспособного миокарда

ДСЭ выполнялипо следующему протоколу: возрастающая инфузия добутамина от 5,10, 15, 20... до 40 мкг/кг/мин по 3 мин каждая ступень с одновременныммониторированием региональной, глобальной сократимости левогожелудочка, частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД и ЭКГ. Критериямипрекращения нагрузки являлись: достижение субмаксимальной ЧСС,развитие приступа стенокардии и/или ишемической динамики на ЭхоКГи ЭКГ, появление угрожающих нарушений сердечного ритма, повышениеАД более 220/120 мм рт.ст. и снижение АД более чем на 20 мм рт.ст.от исходного. В течение всего исследования проводили непрерывнуюзапись ЭхоКГ на видеопленку. Компьютерную обработку серии ЭхоКГс возможностью одновременного выведения 4 изображений на экраносуществляли на аппарате "Vingmed CFM 800" (Норвегия). Протоколсцинтиграфического исследования включал проведение планарной сцинтиграфиимиокарда и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ)миокарда в покое и на высоте нагрузочной пробы. Регистрацию изображенийосуществляли на ротационной гамма-камере "Gammatome-2" (фирмаСGR, Франция) через 1–2 ч после введения 370–550 МБк технетрила(^99m Тс-метоксиизобутилизонитрила - МИБИ) в зависимости от массытела больного. Качественную и полуколичественную обработку полученныхданных проводили по стандартному пакету программ на компьютере"Sophy" (фирма "Sophy Medical", Франция).
Анализ локальных нарушений сократительной функции и перфузиимиокарда проводили по 4-балльной шкале, унифицированной (для ДСЭи ПСМ) 16-сегментарной модели левого желудочка, где: 1 – нормокинезия-2 – гипокинезия- 3 – акинезия- 4 – дискинезия по данным стресс-ЭхоКГ,и 1 – нормальная аккумуляция радиофармпрепарата (РФП) с захватомРФП более 75% от максимального включения в миокард- 2 – незначительныеили умеренно выраженные дефекты перфузии (от 50 и до 75% включенияизотопа)- 3 – значительно выраженные дефекты перфузии (менее 50%включения изотопа) и 4 – отсутствие или очень незначительное включениеизотопа в миокард (от 0 до 25%) по данным ПСМ. Для каждого больногорассчитывали индекс асинергии (ИА) и индекс нарушения перфузиимиокарда (ИНПМ), которые являлись суммой баллов анализируемыхсегментов, разделенной на общее их количество.
В соответствиис наличием или отсутствием признаков жизнеспособности диссинергичногомиокарда все больные ИБС были разделены на 2 подгруппы.
По данным ДСЭ критериямижизнеспособности миокарда были: улучшение региональной сократимостина 1 балл и более в двух соседних сегментах при введении малыхдоз (5–10 мкг/кг/мин) добутамина или наличие двухфазного ответана возрастающее введение добутамина [13], а по результатам ПСМ– включение РФП более 50% от максимального (2 балла и 1) [14].
Учитывая преимущественно диффузный характер нарушения сократимостимиокарда при ДКМП, пациенты с ДКМП были разделены на 2 подгруппыв зависимости от величины резерва общей (глобальной) сократимостилевого желудочка в ответ на введение малых доз добутамина (фракциявыброса левого желудочка – ФВ ЛЖ): 1-я – больные с приростом ФВЛЖ > 5% от исходного и 2-я – больные с приростом ФВ ЛЖ Ј 5%.
Результаты исследования обрабатывали с помощью статистическихпакетов программ: Microsoft Excel 7, Gpis, Origin. Данные представленыв виде средних арифметических значений и ошибки средней величины(М ± m).

Результаты исследования
1. Влияние медикаментозного лечения на функциональное состояниемиокарда больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и ХНК взависимости от наличия или отсутствия жизнеспособного миокарда
У больных ИБС,получавших эналаприл, в целом отмечался незначительный и недостоверныйприрост ФВ ЛЖ, уменьшение конечно диастолического объема (КДО),конечного систолического объема (КСО), ФК НК, ИА и ИНПМ.
Анализ динамики этих параметров в двух подгруппах показал(рис. 1), что под влиянием эналаприла только у пациентов с наличиемжизнеспособного миокарда отмечалось достоверное увеличение ФВЛЖ и уменьшение ИА и ИНПМ. У больных с отсутствием признаков жизнеспособностидиссинергичных сегментов ФВ ЛЖ на фоне лечения даже несколькоснизилась, но снижение это было недостоверным.
Схожая картинавыявлялась и у больных ИБС, принимавших карведилол, при этом прослеживаласьтенденция к более выраженному положительному влиянию этого препаратана некоторые параметры гемодинамики у пациентов с наличием жизнеспособногомиокарда.
Наибольшие же позитивные изменения показателей клиническогосостояния, глобальной, региональной сократимости и перфузии миокардабыли выявлены у больных ИБС, получавших комбинацию эналаприлас бисопрололом.
Сравнительная оценка влияния терапии эналаприлом, карведилоломи комбинации эналаприла с бисопрололом на функциональное состояниемиокарда у больных ИБС в целом тем не менее не выявила достоверностиразличий динамики изучаемых параметров (рис. 2).
Таким образом, эффективность медикаментозного лечения эналаприлом,карведилолом и комбинации эналаприла с бисопрололом наиболее выраженав группе больных ИБС с наличием жизнеспособного миокарда. Несмотряна то что достоверного различия в изменении показателей клиническогосостояния, глобальной, региональной сократительной функции и перфузиимиокарда на фоне терапии разными группами препаратов полученоне было, наибольшая положительная динамика их выявлялась в группебольных, получавших комбинацию эналаприла с бисопрололом.
2. Оценка жизнеспособностимиокарда у больных ДКМП на фоне медикаментозного леченияВлияние терапиикарведилолом, эналаприлом отдельно и в сочетании с бисопрололомна показатели клинического состояния, внутрисердечной гемодинамики,региональной сократимости и перфузии миокарда у больных ДКМП отраженона рис. 3.
На фоне приемаэналаприла в группе больных ДКМП с относительно высоким резервомглобальной сократимости (1-я группа) отмечалось достоверное увеличениеФВ ЛЖ (p < 0,001), уменьшение ИА и ИНПМ (p < 0,05). Пациентыс низким резервом глобальной сократимости (2-я группа) имели снижениеФВ ЛЖ и возрастание показателей КДО, КСО, (p < 0,05), ФК НК(нд), ИА и ИНПМ (p < 0,05) спустя 6 мес наблюдения.
Подобные изменения отмечались и у больных, получавших терапиюкарведилолом, при этом обнаруживалась некоторая недостовернаятенденция к более выраженному положительному влиянию этого препаратана функциональное состояние миокарда больных ДКМП.
Наиболее же существенные изменения показателей внутрисердечнойгемодинамики у обследованных больных произошли на фоне терапииэналаприлом с бисопрололом. Причем положительная динамика изучаемыхпараметров отмечалась не только у пациентов с хорошим резервомсократимости на добутамине, но и в целом у всех больных ДКМП,получающих комбинированную терапию. В группе пациентов с низкимрезервом сократимости изменения вышеперечисленных параметров былинедостоверными.
Сравнительная оценка влияния различных лекарственных препаратовна параметры гемодинамики, сократительной функции, перфузии миокарда,а также ФК НК больных ДКМП отражена на рис. 4.
Как видно на рис. 4, положительное воздействие комбинациипрепаратов эналаприла с бисопрололом на параметры функциональногосостояния миокарда больных ДКМП было более выраженным по сравнениюс влиянием монотерапии эналаприлом и карведилолом.3. Сравнительная оценка медикаментозного лечения больныхИБС и ДКМПСравнение эффективности общей медикаментозной терапии 34больных ДКМП и 31 больного ИБС не выявило существенного достоверногоразличия между ними при оценке динамики показателей ФВ ЛЖ, КДО,КСО, ударного объема (УО) и ФК НК (рис. 5). Однако разделениебольных ИБС и ДКМП в зависимости от наличия или отсутствия признаковжизнеспособности диссинергичного миокарда и от величины резервасократимости левого желудочка по данным ДСЭ показало, что наиболеевыраженное положительное влияние медикаментозной терапии на изучаемыепоказатели наблюдалось в группе больных ДКМП с относительно высокимрезервом сократимости на малых дозах добутамина (3-я группа) (рис.6). Наименьшая эффективность медикаментозной терапии отмечаласьу больных ДКМП с низким резервом глобальной сократимости (4-ягруппа). Промежуточное положение в этом ряду занимали больныеИБС с наличием и отсутствием жизнеспособного миокарда в зонахдиссинергии. Анализ динамики нарушений региональной сократимостии перфузии миокарда выявил более существенное снижение ИА и ИНПМв двух группах больных ИБС. Ухудшение перфузии миокарда (возрастаниеИНПМ) за время 6-месячного наблюдения отмечалось только у больныхДКМП с низким резервом сократимости миокарда на добутамине.
Таким образом,положительное влияние медикаментозной терапии отмечалось у больныхИБС с наличием жизнеспособного миокарда и у больных ДКМП с высокимрезервом общей сократимости левого желудочка по данным ДСЭ. Наилучшиерезультаты медикаментозного лечения получены в группе больныхДКМП с высоким резервом глобальной сократимости. Наиболее выраженнаяотрицательная динамика изучаемых параметров выявлена у больныхДКМП с низким резервом сократимости миокарда, что свидетельствуето неэффективности медикаментозной терапии в этой группе больных.

Обсуждение результатовТаким образом, полученные нами данные подтверждают мнениео целесообразности применения ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов в лечении гибернирующегомиокарда у больных ИБС и ДКМП с ХНК. Положительные свойства ингибиторовАПФ при лечении ХНК доказаны результатами многих крупных многоцентровыхисследований (CONSENSUS, SOLVD, V-HeFT II и др.), которые показалидостоверность уменьшения прогрессирования дилатации и гипертрофиилевого желудочка, а также приостановку процессов ремоделированияна фоне терапии различными ингибиторами АПФ. Все это позволилопредположить возможность воздействия препаратов этой группы наподдержание жизнеспособности и восстановление сократимости диссинергичногомиокарда. Ингибиторы АПФ предупреждают развитие миокардиальногофиброза, влияют на локальный синтез ангиотензина II непосредственнов миокарде, уменьшают миокардиальный стресс и тем самым увеличиваютрезерв миокардиальной сократимости.
Первые сообщенияо применении b-адреноблокаторов при лечении гибернирующего миокарда былисделаны C.D.Furberg и S.Rahimtoola в конце 80-х годов [6, 7].По данным этих авторов, наиболее эффективным лечение пропранололомотмечалось в группе пациентов, имеющих клинические проявлениясердечной недостаточности. Использование b-адреноблокаторов в лечении больных с хронической сердечнойнедостаточностью на первый взгляд выглядит необоснованным, таккак приводит к снижению сократимости кардиомиоцитов, однако уменьшениепотребления миокардом кислорода и переполнения кардиомиоцитовкальцием приводит к улучшению диастолического расслабления миокардаи возрастанию функционального резерва. Под влиянием b-адреноблокаторов происходит нормализация соотношения доставка/потреблениекислорода в кардиомиоцитах и часть из них, находящихся в состоянии"спячки", оживает и включается в процесс сокращения. Таким образом,после длительной терапии b-адреноблокаторами происходит рост сердечного выброса засчет расширения зоны сокращающихся кардиомиоцитов. Это новое направлениев терапии болезней сердца получило название миокардиальной разгрузки[15].
Поиск конкретныхлекарственных препаратов, способных пробудить "сон" гибернированныхкардиомиоцитов, представляет огромный интерес. В нашем исследованиисравнивалось влияние двух разных b-адреноблокаторов карведилола и бисопролола, а также ингибитораАПФ эналаприла. Действие карведилола на клиническое состояниебольных хронической сердечной недостаточностью изучалось такжев нескольких плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях(MOCHA, PRECISE, ANZ и др.). Карведилол является современным b-адреноблокатором III поколения, обладающим наряду с b₁-и b₂-блокирующими свойствами, дополнительным антиоксидантным,антипролиферативным и вазодилатирующим действием. В экспериментена животных карведилол ограничивает зону некроза и ишемии послеокклюзии коронарных артерий, уменьшает частоту ишемических аритмий,оказывает нейропротективное действие, снижает сердечно-сосудистуюсмертность [16-18]. В исследованиях PRESISE [19], ANZ [20] и MOCHA[21] также была продемонстрирована способность карведилола достоверноуменьшать риск смерти больных с ХНК. Во всех случаях карведилолдостоверно повышал ФВ ЛЖ и ударный индекс. Механизм повышенияФВ ЛЖ на фоне лечения карведилолом объясняется уменьшением КСО,снижением постнагрузки и миокардиального стресса [22]. Однакодействие карведилола не ограничивается только свойствами b-адреноблокатора, оно включает, как уже отмечалось, антиоксидантноеи антипролиферативное воздействие на миокард.
В отличие от всехпредыдущих исследований в нашей работе оценивалась эффективностьтерапии карведилолом не на фоне приема ингибитора АПФ, а в сравнениис ним. Положительная динамика ФК НК, параметров общей и региональнойсократимости левого желудочка, а также перфузии миокарда на фонеприема эналаприла и карведилола была более выраженной в группебольных ИБС с наличием жизнеспособного миокарда в зонах диссинергиии у больных ДКМП с относительно высоким резервом сократимостимиокарда. Это подтверждает гипотезу о благоприятном воздействииингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов на подверженныйриску "спящий" миокард. Наиболее показательные изменения изучаемыхпараметров были обнаружены в группе обследованных больных, получавшихкомбинированную терапию эналаприлом и бисопрололом, что, безусловно,объясняется потенцированием действия ингибитора АПФ b-адреноблокатором. При этом наилучшие результаты комбинированнойтерапии были получены в группе больных ДКМП. По данным исследованияCIBIS [23], снижение показателя смертности на 20% и уменьшениечисла госпитализаций в связи с обострением ХСН на 28% под влияниембисопролола было отмечено также у больных с неишемической этиологиейХСН (ДКМП). Проводя сравнительную оценку эффективности общей медикаментознойтерапии у больных ИБС и ДКМП, мы не обнаружили существенного различияв изменении изучаемых параметров в целом между ними. Однако приразделении больных ИБС и ДКМП на подгруппы в зависимости от наличияили отсутствия признаков жизнеспособности диссинергичного миокардаи от величины резерва общей сократимости левого желудочка по даннымДСЭ выявлено, что медикаментозная терапия наиболее эффективнау больных ДКМП с высоким резервом глобальной сократимости на добутаминеи неэффективна в группе больных ДКМП с низким резервом сократимостина добутамине.
В заключение мыхотим предложить алгоритм обследования и возможного восстановлениясократимости жизнеспособного миокарда у больных ИБС и ДКМП с ХНК.
При выявлении жизнеспособногомиокарда у больных ИБС приоритетным методом лечения является хирургическаяили эндоваскулярная реваскуляризация миокарда [2, 3]. Медикаментознаятерапия может быть предложена в качестве поддерживающей жизнеспособностьгибернирующего миокарда до решения вопроса о дальнейшем восстановлениинарушенного кровотока. Больным ИБС с отсутствием признаков жизнеспособностидиссинергичного миокарда, как и больным ДКМП с относительно высокимрезервом сократимости по данным ДСЭ, показано медикаментозноелечение (ингибиторами АПФ, b-адреноблокаторами и т.д.). Пациенты же с ДКМП, имеющиенизкий резерв глобальной сократимости на добутамине, могут рассматриватьсякак потенциальные кандидаты на возможную трансплантацию сердца.