Терапия-роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больныхс хронической сердечной недостаточностью

Резюме
В ряде случаев у больных схронической сердечной недостаточностью может развиваться синдромсердечной кахексии, который является собирательным понятием, включающимв себя снижение массы тела, потерю аппетита, уменьшение количествапринимаемой пищи, снижение мышечной силы, эластичности и тургоракожи. О синдроме сердечной кахексии можно говорить в случае непреднамереннойпотери более 7,5% массы тела в сроки более
6 мес при индексе массы тела (ИМТ)< 24 кг/м² и исключениидругих заболеваний, связанных с похуданием, и в отсутствие динамикиотечного синдрома. Достижения в области иммунологии и молекулярнойбиологии указывают на роль активации системы цитокинов в патогенезесиндрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью.Влияние цитокинов на прогрессирование хронической сердечной недостаточностис развитием синдрома сердечной кахексии реализуется путем прямогоповреждающего действия ФНО-aна кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, путеммодулирования активности нейрогуморальной системы и оксида азотаи ряда других факторов. Больных с синдромом сердечной кахексии отличаетдлительный анамнез и тяжелое течение хронической сердечной недостаточности,более значительное нарушение сократительной функции миокарда и показателейтолерантности к физической нагрузке, наблюдаемые на фоне повышенияуровня ФНО-a плазмы крови. Особенности патогенезаданного состояния, включающие цитокиновую агрессию, диктуют необходимостьразработки новых подходов его фармакотерапевтической коррекции сприменением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальнойсистем.
Summary
Some patients with chronic heart failure can develop the cardiaccachexia syndrome that is a collective notion that includes weightloss, appetite loss, reduces in food consumption, muscular force,and skin elasticity and firmness. The cardiac cachexia syndromemay be diagnosed if there is more than 7.5% involuntary weight lossfor longer than 6 months with a body mass index of < 24 kg/m2without other weight loss-associated diseases and progressive edema.Advances in immunology and molecular biology show that the activatedcytokine system is involved in the pathogenesis of the cardiac cachexiasyndrome in patients with chronic heart failure. The effect of cytokineson progression of chronic heart failure with evolving cardiac cachexiais achieved through the direct damaging actions of tumor necrosisfactor-a (TNF-a) on human cardiomyocytes and peripheral tissues,through modulation of the activity of the neurohumoral system andnitric oxide and some other factors. Patients with the cardiac cachexiasyndrome have a long history and severe chronic heart failure, moresignificantly impaired myocardial contractility and poor exercisetolerance with elevated plasma TNF-a levels. The pathogenetic featuresof this condition, which include cytokine aggression, show it necessaryto develop new approaches to its drug therapy with modulators ofthe cytokine and neurohumoral system.
Сочетание заболеваний сердца и синдрома кахексии было описаноГиппократом много сотен лет назад [1]. В настоящее время доказаннымявляется тот факт, что у больных с хронической сердечной недостаточностью(ХСН) резко повышены энергетические расходы организма, что в рядеслучаев может приводить к развитию синдрома сердечной кахексии (ССК)[2-5]. Пациенты с ХСН и ССК отличаются более короткой продолжительностьюжизни, снижением физической силы, высокой утомляемостью, снижениемкостной массы, дисбалансом между процессами катаболизма и анаболизма[2, 3, 6-9]. Единого определения и диагностических критериев ССКу больных с ХСН не существует. Наиболее полное его определение,признанное и используемое в практической медицине, было предложеноP.Ponicowski и соавт. [9]. Авторы указывают на то, что ССК являетсясобирательным понятием, включающим в себя снижение массы тела, потерюаппетита, уменьшение количества принимаемой пищи, снижение мышечнойсилы, эластичности и тургора кожи. О ССК можно говорить в случаенепреднамеренной потери более 7,5% массы тела в сроки более 6 меспри индексе массы тела (ИМТ) <24 кг/м²и исключении других заболеваний, связанных с похуданием, и в отсутствиединамики отечного синдрома [9]. Кроме того, для ССК характерно снижениесинтеза белка, проявлениями которого являются уменьшение общегобелка крови меньше 3,5 мг%, преальбумина меньше 17 мг% и сывороточноготрансферрина меньше 170 мг%.
Учитывая универсальность и неспецифичность описанных вышепризнаков, диагностика ССК у больных с ХСН строится на исключенииряда других заболеваний, проявляющихся вышеописанными симптомами(онкологические заболевания, инфекционные процессы, ХОБЛ, ревматическиеболезни, заболевания желудочно-кишечного тракта и др.) [9, 10-12].
В патогенезе ССК традиционно принято различать несколькомеханизмов: анорексия и связанное с ней нарушение питания- снижениевсасывания в кишечнике за счет застойных явлений- усиление процессовкатаболизма в результате повышенной активности симпато-адреналовойсистемы [2].
Сегодня, на порогеXXI века, патогенез ХСН целесообразно рассматривать в свете современныхпредставлений в области кардиологии, эндокринологии, иммунологиии молекулярной медицины. Одним из последних достижений в областииммунологии и молекулярной биологии является учение об активациисистемы цитокинов и ее роли в патогенезе ССК у больных с ХСН.
Нами было показано, что больных с ССК отличает длительныйанамнез ХСН и ее более тяжелое течение, более значительное нарушениесократительной функции миокарда и показателей толерантности к физическойнагрузке, наблюдаемые на фоне повышения уровня ФНО-a плазмы крови. Именно повышенныйуровень последнего позволяет объяснить большинство изменений, наблюдаемыху больных с ХСН и ССК.
Активация системы цитокинов, главным образом фактора некрозаопухолей альфа (ФНО-a), вероятно, объясняется высокой активностью симпатоадреналовойсистемы [13]. В отличие от больных с ХСН и повышенным уровнем ФНО-aплазмы крови у пациентов с ХСН и нормальными значениями последнегопоказателя уровень активности САС был значительно ниже [14, 15].


Провоспалительные цитокины, участвующие в развитии ССК,продуцируются нейтрофилами, активированными лимфоцитами, эндотелиальнымии гладкомышечными клетками и представляют собой белковые молекулы[16]. ФНО-aобладает широким спектром эффектов благодаря ФНО-опосредованнойиндукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции,рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов[17]. Изучение роли ФНО-a в индукции кахексии послужилоповодом для его дефиниции, как субстанции кахексии или кахектина[17].
Влияние цитокиновна прогрессирование ХСН с развитием ССК реализуется путем прямогоповреждающего действия ФНО-aна кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, модулированияактивности нейрогуморальной системы и оксида азота и ряда другихфакторов [6, 7, 18].
Активация системыцитокинов сопровождается патохимическими и патоморфологическимиизменениями на уровне различных тканей и органов. Так, наиболеевероятной причиной миопатии у больных с ХСН являются иммуновоспалительныереакции, сопровождаемые повышением уровней цитокинов, особенно ФНО-a. В пользу этого свидетельствует тот факт, что высокиеуровни цитокинов определяются у больных с другими нозологическимиформами, на фоне которых развивается синдром кахексии с аналогичнымиклиническими проявлениями [9]. Скелетная мускулатура у больных сХСН и ССК характеризуется рядом гистологических, биохимических ифункциональных патологических изменений, механизмы развития которыхдо конца не изучены [19]. К развитию миопатии приводят нарушениекровотока в скелетной мускулатуре, метаболические и гормональныеизменения, приводящие к преобладанию катаболических процессов наданаболическими. Основными клиническими проявлениями миопатии являютсянизкая толерантность к физическим нагрузкам, быстрая утомляемостьпри нагрузках и диспноэ. Между скелетной мускулатурой, сосудодвигательными дыхательным центрами существуют нейрогенные связи, которые осуществляютсяпри участии эргорецепторов, расположенных в скелетных мышцах. Этомиелиновые и демиелинизированные афферентные нервные волокна, чувствительныеко всем метаболическим изменениям, связанным с работой скелетныхмышц. Их стимуляция приводит к изменениям вентиляции в ответ нафизическую нагрузку и определяет ряд циркуляторных изменений в результатеповышения активности САС [9]. Нарушение автономного контроля ЧССи угнетение барорефлекторной функции связано с плохим прогнозому больных с ХСН [5, 8, 20]. Возможно, причиной патологических кардиореспираторныхрефлексов, барорефлекторной дисфункции является развитие мышечныхэргорефлекторных эффектов [21].
Таким образом, повышенная активность нейрогуморальной системыстимулирует выработку цитокинов, обладающих провоспалительным действием,что определяет развитие патологических изменений в периферическихтканях. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуренарушается функция эргорецепторов, проявляющаяся их сверхстимуляцией,что в свою очередь ведет к гиперактивации САС, замыкая порочныйкруг.
Более значительное снижение сократительной функции миокардау больных с ХСН и ССК по сравнению с группой больных, у которыхпоследний отсутствовал, можно объяснить влиянием провоспалительныхцитокинов на функцию миокарда, которое реализуется путем модулированиявыработки эндогенного оксида азота (NO). У больных с ХСН выявленыизменения в системе эндогенного NO. Кардиомиоциты экспрессируютдва типа синтаз NO (NOS): eNOS и iNOS. Активность eNOS регулируетсяпосредством контрактильного состояния миокарда, в то время как iNOSиндуцируется цитокинами [22]. В целом образование NO из L-аргининав клетках млекопитающих катализируется тремя изоферментами NOS,которые экспрессируются либо генетически, конституитивно (тип Iили nNOS (neuronal) и тип III или eNOS (endothelial)), либо послестимуляции цитокинами (тип II или iNOS (inducible)). nNOS и eNOS,регулируемые ионами Са2+ , который связывается с кальмодулином,и вовлечены в физиологический контроль невральной и сосудистой функцийсоответственно.


NOS индуцируется цитокинами и бактериальными эндотоксинамии является Са2+-независимым ферментом, который впервые был описанв макрофагах мышей. В этих клетках в норме данный фермент не экспрессируется.Однако при воздействии на них определенных сигналов запускаетсяего генная транскрипция и начинается синтез NO. Активность iNOSсохраняется, и на протяжении длительного периода количество NO,синтезированного таким способом, превышает количество NO, выработанногос участием конституитивных ферментов. В сердце млекопитающих синтезируютсяи могут играть каждый свои роли как eNOS, так и iNOS [22].
Результаты несколькихисследований показали, что такие цитокины воспаления, как интерлейкин-1(IL-I), фактор некроза опухолей (TNF), интерфероны (INF) стимулируютсинтез NO в кардиомиоцитах путем индукции iNOS. Индуцированная цитокинамипродукция NO ингибируется в присутствии L-NMMA, дексаметазона илитрансформирующего рост-фактора (TGF). Известно, что цитокин-индуцированнаяформа NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активируетпроцессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательноеинотропное действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделированиесердца [23].
Hosenpud и соавт.докладывали о том, что IL-1 оказывал отрицательный инотропный эффектна изолированное сердце собаки, опосредованный через продукцию NO.Evansи соавт. также продемонстрировали, что IL-1 модулирует сократимостьмиокарда через дексаметозалин-чувствительную продукцию NO в препаратахизолированной папиллярной мышцы хорька. Schulz и соавт. наблюдалитот факт, что перфузия изолированного сокращающегося сердца IL-1и TNF вызывала снижение контрактильности, что предотвращалось одновременнымвведением ингибитора NOS – L-NMMA. Ungureanu-Longrois и соавт. выявили,что индукция NO цитокинами в вентрикуломиоцитах крыс вызывала снижениеих контрактильной реактивности на адренергические агонисты, а Keaneyи соавт. обнаружили, что ингибирование NOS повышало контрактильныйответ миокарда собаки на адренергическую стимуляцию. Paulus и соавт.выявили у человека улучшение диастолической растяжимости левогожелудочка во время внутрикоронарной инфузии NO донора – нитропруссиданатрия. Таким образом, исходя из этих данных, повышенная генерацияNO приводит к устойчивому снижению сократимости миокарда предположительнопосредством активации растворимой гуанилатциклазы с последующейгенерацией цГМФ, который подавляет сократимость миокарда путем сниженияконцентрации Са2+ в цитоплазме. NO, индуцируемый цитокинами, такжеоказывает отрицательный хронотропный эффект на кардиомиоциты.
Больные с прогрессирующей застойной ХСН имеют повышенныйуровень провоспалительных цитокинов. Хотя точное клиническое значениеэтой ассоциации все еще остается неустановленным, экспериментальныенаходки позволяют предположить, что цитокины индуцируют образованиеNO в миокарде. Действительно, уровень нитратов в плазме значительновыше у больных с ХСН по сравнению с группой контроля [23].
Более того, De Belder и соавт. измерили активность eNOSи iNOS в тканях миокарда правого желудочка больных с дилатационнойкардиомиопатией и клиническими признаками ХСН. Были выявлены высокаяактивность iNOS и низкая активность eNOS. Избыток продукции NO миокардомможет нарушать работу сердца у этой группы больных за счет прямогоинотропного и цитотоксического эффектов. Следует отметить, что этифакты касаются продукции NO самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитамикоронарного русла.
Адренергические агонисты, ангиотензин II и вазопрессинповышают экспрессию индуцированной цитокинами iNOS в кардиомиоцитах.
Доказанным являетсяфакт, что ФНО-aиндуцирует процесс запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз).В условиях здорового функционирования организма роль процесса апоптозазаключается в удалении поврежденных клеточных структур, восстановлениицелостности тканей, определяя их нормальное функционирование. Вусловиях патологии апоптоз утрачивает свой адаптивный характер.Так, у больных с ХСН снижение количества жизнеспособных кардиомиоцитовв результате их апоптоза приводит к снижению сократительной функциимиокарда и прогрессированию заболевания. На поверхности кардиомиоцитоввзрослого человека экспрессируются так называемые рецепторы смерти.ФНО-aзапускает процесс апоптоза при связывании с вышеназванным типомрецепторов [24]. Кроме того, ФНО-aусиливает процессы оксидативного стресса кардиомиоцитов [25]. СвязываниеФНО-aс рецепторами смерти и процессы оксидативного стресса запускаюткаспазный каскад в кардиомиоците [17]. В свою очередь фермент каспаза-3запускает генетическую программу гибели клеток [26].
В литературе представлены данные об изменении уровня катехоламиновна различных стадиях прогрессирования ХСН, начиная с момента развитияинфаркта миокарда и заканчивая терминальной стадией сердечной недостаточности[13, 27, 28]. Результаты этих исследований указывают, что уровеньциркулирующих гормонов прямо пропорционален тяжести клиническихпроявлений и длительности заболевания [13]. Этот факт помогает объяснитьполученные нами данные о существовании более длительного анамнезаХСН у больных с ССК с повышенным уровнем ФНО-a плазмы крови.
Особенности патогенеза данного состояния, включающие цитокиновуюагрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его фармакотерапевтическойкоррекции с применением модуляторов активности цитокиновой и нейрогуморальнойсистем.
В организме человека ФНО-a синтезируется в виде мономера,который не обладает биологической активностью. В результате целогоряда превращений из мономера ФНО-a образуется гомотример, способный оказывать свое действиена тканевом уровне. Молекула ФНО-a несет на своей поверхности сайты для связывания с тканевымирецепторами двух типов (Т1 и Т2) [29]. Путем протеолиза удаетсяполучить фрагменты рецепторов Т1 и Т2, способные к соединению ссайтами связывания ФНО-a–гомотримера, что устраняет его биологическую активность[29]. Американские ученые использовали эту модель для создания новогопрепарата этанерцепт, который является фузионным протеином, блокирующимсайты связывания ФНО-a,и представляет собой Fc фрагмент IgG1 человека. В настоящее времяпроводится III фаза клинических испытаний по изучению эффективности,безопасности и переносимости применения этанерцепта. В исследованиеRENAISSANCE (Randomized Etanercept North American Strategy to StudyAntagonism of Cytokines) было включено 2000 больных ХСН с III ФК(NYHA). Этанерцепт был назначен в дозе 5–12 мг/м²в виде подкожных инъекций с частотой применения 2 раза в неделю.Планируемая продолжительность исследования составляет 2–3 года [29].
Интересным представляется факт, что применение пентоксифиллинау пациентов с ХСН улучшает сократительную функцию левого желудочкаи прогноз больных, что, вероятно, можно объяснить ингибирующим влияниемпрепарата на ФНО-a [13].
Применение ингибиторовактивности ФНО-aу больных с ХСН является обоснованным с позиции современных взглядовна механизмы запуска процесса апоптоза. В стадии разработки находитсяпрепарат, позволяющий блокировать активность фермента каспазы, запускающегогенетическую программу гибели клетки [30].
Тесная связь иммунных воспалительных реакций и активациисимпатоадреналовой системы указывает на целесообразность применениябета-адреноблокаторов у данной категории больных, что требует проведенияклинических исследований по изучению эффективности и безопасностиих применения у пациентов с повышенным уровнем ФНО-a плазмы крови.
Таким образом, активация системы цитокинов у больных сХСН является маркером прогрессирования заболевания с вовлечениемв патогенез все новых и новых составляющих, включая развитие ССК,что требует особой фармакотерапевтической тактики в ведении этихбольных. Учение о системе цитокинов у больных с ХСН является сравнительноновым направлением в современной кардиологии, что требует проведенияряда крупных сравнительных проспективных исследований с целью болеедетального изучения эпидемиологии, патогенеза, клинических проявленийзаболевания и подходов к его фармакотерапии.