Терапия-эндотоксикоз у больных с хронической сердечной недостаточностью с и безсиндрома сердечной кахексии

Резюме
Актуальность: комплекс лабораторныхпоказателей (ускорение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличениеСРБ), а также увеличение активности ряда провоспалительных цитокиновсвидетельствуют о развитии хронического (асептического) воспаленияпри хронической сердечной недостаточности (ХСН). Помимо токсическоговоздействия продуктов асептического воспаления, нарушение тканевогометаболизма, гипоксия стенки кишечника, приводящая к мальабсорбции,снижение детоксикационной функции печени приводят к появлениюв сыворотке крови веществ средней молекулярной массы, фенола,мочевины и др., т. е. происходит потенцирование эндотоксикоза,что усиливает органную патологию. Большинство маркеров воспаленияи токсины транспортируются альбумином, однако его уровень у больныхс ХСН снижен. Такимобразом, при избытке токсинов в организме транспортный потенциалальбумина оказывается недостаточным. Цель: изучить прогностическоезначение транспортной активности альбумина (ТАА) у больных с ХСНи влияние на нее терапии. Материал и методы: на визите1 обследовано 220 пациентов с ХСН II–IV ФК, лечившихся в ГКБ №4.Через 6 мес (визит 2) состояние оставалось стабильным (стабильныйвес, стабильная или улучшившаяся толерантность к физической нагрузке,не нарастающее чувство слабости, усталости) у 122 больных с ХСНIII–IV ФК и 41 больной с ХСН II ФК. У 21 из 122 (17,2%) пациентовс ХСН III–IV ФК отмечено снижение массы тела более чем на 6,5%от исходной (на визите 1), у 101 (82,8%) больного масса тела оставаласьстабильной. Снижения массы тела не отмечено ни у одного больногос ХСН II ФК. Заключительный визит 3 проводили через 12 месяцевот начала исследования. На каждом визите, помимо измерения массытела, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), тощую массу тела (ТМТ),фракцию выброса, концентрацию альдостерона в крови, концентрациюв крови веществ средней молекулярной массы (ВСММ), эффективнуюконцентрацию альбумина (ЭКА), 6-минутный тест. Результаты:отмечена более высокая смертность (23,8%) в группе больных с прогрессивнымснижением массы тела по сравнению с группой больных со стабильноймассой тела (4,9%). Исходная концентрация ВСММ в крови, а такжечерез 6 и 12 мес наблюдения была достовернa (р<0,05) у больныхс ХСН III–IV ФК. За время наблюдения отмечена тенденция к ростуВСММ в этой группе больных, причем более выраженное нарастаниеконцентрации ВСММ наблюдалось у пациентов со снижением массы тела.Исходная концентрация ЭКА была более низкой у больных с ХСН III–IVФК – 64,9±5,1%, чем у больных с ХСН II ФК – 86,8±4,7% (р=0,05).Наиболее низкий уровень ЭКА зафиксирован у пациентов со снижениеммассы тела – 52,0±2,9%, у пациентов со стабильной массой телаон был равен 74,8±4,2%. Уровень альдостерона и ФВ оставались стабильнымиу всех включенных в исследование пациентов. Назначение дигоксинасцелью увеличить портальный кровоток не изменило уровня ЭКА, что можно объяснитьналичием у этих больных признаков цирроза печени. Полученные данныезаставляют пересмотреть подходы к лечению больных с ХСН. Во-первых,с момента появления первых признаков ХСН необходим контроль зафункциональным состоянием печени и коррекция его нарушений. Во-вторых,одним из способов терапии может явиться присоединение экстракорпоральныхметодов детоксикации, требующий однако дальнейшего глубокого изучения.

Summary
Topicality: A numberof laboratory indices (accelerated ESR, neutrophilic leukocytosis,increased C-reactive protein levels, and higher activities ofsome proinflammatory cytokines are indicative of chronic (aseptic)inflammation in chronic heart failure (CHF). In addition to thetoxic effects of aseptic inflammation products, impaired tissuemetabolism, intestinal wall hypoxia that results in malabsorption,a decrease in hepatic detoxifying function leads to the occurrenceof serum medium molecular weight agents (MMWA), phenol, urea etc.i.e. endotoxicosis raises to a higher power, which makes organpathology progressive. Most inflammation markers and toxins aretransported by albumin- however its level is reduced in patientswith CHF. Thus, when toxins are present in excess in the body,the transport potential is inadequate. Aim: To study theprognostic value of albumin transport activity (ATA) in patientswith CHF and the impact of therapy on ATA. Material and methods:on Visit 1, a total of 220 patients with functional classes (FC)II-IV CHF treated at City Clinical Hospital Four. Following 6months (Visit 2) the patients’ status was stable (permanent weight,stable or better exercise tolerance, non-increasing feeling ofweakness and fatigue) in 122 patients with FC III-IV CHF and in41 patients with FC II CHF. Twenty one (17.2%) of the 122 patientswith FC III-IV CHF lost their weight by more than 6.5% of thebaseline (Visit 1), 101 (82.8%) patients had permanent body weight.There was no decrease in body weight in any patients with FC IICHF. The final third visit was made 12 months after the beginningof the study. In addition to body weight measurement, the body-massindex was calculated, lean body mass (LBM), ejection fraction(EF), the blood concentrations of aldosterone and MMWA, the effectiveconcentration of albumin (ECA) were measured, and a 6-min testwas performed on each visit. Results: There were highermortality rates (23.8%) in the group of patients with progressiveweight loss versus 4.9% in the group of those with permanent bodyweight. The baseline and 6- and 12-month follow-up blood MMWAconcentrations were significantly increased in patients with FCIII-IV CHF (p < 0.05). During the follow-up, there was a tendencyfor MMWA to be on the rise in this group of patients, a more significantincrease in MMWA concentrations being observed in underweightpatients. The baseline ECA was lower in patients with FC III-IVCHF (64.9±5.1% versus 86.8±4.7% in those with FC II CHF) (p =0.05). The lowest ECA was recorded in underweight patients (52.0±2.9%versus 74.8±4.2% in those with permanent body weight). Aldosteronelevels and EF remained stable in all those included into the study.The use of digoxin to increase portal blood flow failed to changeECA, which can be explained by the signs of hepatic cirrhosisin these patients. The findings make one reconsider approachesto treating patients with CHF. Firstly, monitoring of hepaticfunction and correction of its impairment is needed since thefirst signs of CHF occur. Secondly, addition of extracorporealdetoxifying methods that yet requires further in-depth study isone of the treatments.
В настоящий период развития медицины нейрогормональнаятеория является общепринятой и главенствующей теорией патогенезахронической сердечной недостаточности (ХСН). Именно воздействиемповышенного уровня основных гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы – ангиотензина II (AII), альдостерона и симпатоадреналовойсистемы – норадреналина объясняют системность поражения инеобратимую прогрессию болезни [1].
Вместе с тем повышенные значения некоторых лабораторныхпоказателей (СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, СРБ) свидетельствуюто развитии хронического (асептического) воспаления при ХСН [2].Справедливость этого факта подтверждается увеличением активностиряда цитокинов – IL-6, IL-1, TNF-D. Помимо непрерывного токсическоговлияния продуктов асептического воспаления, гипоксия кишечника,приводящая к мальабсорбции, нарушения тканевого метаболизма, снижениедетоксикационной функции печени способствуют появлению в кровотокевеществ среднемолекулярной массы, фенола, мочевины и т.д., т.е.происходит потенцирование эндотоксикоза. Многие из этих веществоказывают прямое токсическое воздействие на ткани, ухудшают микроциркуляцию,что утяжеляет органную патологию. Поскольку большинство маркероввоспаления и токсины транспортируются с помощью альбумина, а егоуровень у больных с ХСН снижен, то при избытке токсинов в организметранспортный потенциал альбумина оказывается недостаточным.
Возможно, что успешное лечение ХСН снизитуровень эндотоксикоза, что скажется на транспортной активностиальбумина (ТАА).
Целью настоящей работы явилось изучение прогностическогозначения ТАА у больных с ХСН и влияние на нее терапии.

Материалы и методыВ исследование включено 220 пациентов сХСН II–IV функционального класса – ФК (по классификации NYHA),которые были госпитализированы в ГКБ №4 с 16.09.1996 по 16.06.1999г. Больные, включенные в исследование, в течение последних 6 меснаходились в стабильном состоянии. Пациентов с ХСН II ФК было49, III–IV ФК – 171. Соотношение числа пациентов в группах 1:3,5.
Основная часть включенных в исследование пациентов– мужчины, средний возраст пациентов 54,2±4,6 года. Причиной ХСНу всех больных была ишемическаяболезнь сердца. Абсолютное большинство пациентов страдали артериальнойгипертонией и курили. После стационарного лечения иАПФ принимали34,6% пациентов с ХСН II ФК и 45% пациентов с ХСН III–IV ФК. Более90% пациентов получали нитраты, 2,9% – статины. Индекс массы тела(ИМТ) был нормальным у 60% пациентов.
Первый этап исследования – "стабилизация состояния"– был госпитальным. Состояние больных стабилизировалось в ходетитрования доз стандартных препаратов для лечения ХСН (бета-блокаторы,иАПФ, мочегонные и др.). Спустя 6 мес после стационарного лечениябольного приглашали для физикального обследования (визит 1). Стабильноесостояние (стабильная масса тела на протяжении 6 мес, сохранившаясяна прежнем уровне или улучшившаяся толерантность к физическойнагрузке, не нарастающее чувство слабости, усталости) позволиловключить пациента в одну из групп исследования. Спустя 6 мес (визит2) выявляли пациентов со снижением массы тела более 6,5% от исходной(на визите 1). Таких пациентов оказалось 21 (17,2%).Визит 3 (заключительный) – через 12 мес от начала исследования.
Объем обследования пациентов. При каждом визитепроводили стандартное физикальное обследование. При соответствиипациента критериям стабильности проводили следующие исследования:1) 6-минутный тест- 2) ФВ- 3) масса мышечной ткани- 4) тощаямасса тела (ТМТ)- 5) ИМТ- 6) концентрация веществ средней молекулярноймассы (ВСММ) – неспецифический маркер интоксикации- 7) эффективнаяконцентрация альбумина (ЭКА).Определение концентрации ВСММ. Использованспектрофометрический метод (длина волны 254 и 280 нм) после предварительнойобработки сыворотки крови 10% трихлоруксусной кислотой.
Определение ЭКА. ЭКА определяли по стандартнойметодике с помощью реактивов "Зонд-альбумин". Интенсивность флуоресценцииоценивали при длине волны возбуждения 430 нм и длине волны испускания550 нм.
Определение ТМТ. ТМТ определяли по формуле:

ТМТ (кг) = 0,0291 · экскреция креатинина (мг/сут)+7,38.
6-минутный тест проводили стандартным методом.
Объемный кровоток через печень определяли методом ультразвуковой допплерографии.
Концентрацию альдостерона в крови оценивалирадиоиммунологическим методом.

Результаты исследованияВ течение первых 6 мес наблюдения у 31 пациентас ХСН III–IV ФК состояние ухудшилось, что потребовало их госпитализации.Прогрессия ХСН наблюдалась у 22, инфаркт миокарда развился у 6,пневмония – у 2, острое нарушение мозгового кровообращения – у1 больного. Эти пациенты были исключены из исследования. Умерло18 пациентов. Причиной смерти у 4 больных была прогрессия ХСН,у 5 – повторный инфаркт миокарда, у 1 – ТЭЛА, 8 больных умерливнезапно. Таким образом, на визите 2 анализу были подвергнуты122 пациента с ХСН III–IV ФК.
Из 49 больных с ХСН II ФК инфаркт миокарда развилсяу 3, прогрессия ХСН наблюдалась у 3, 1 больной умер внезапно и1 оказался недоступен для дальнейшего контакта. Таким образом,на визите 2 анализу был подвергнут 41 пациент с ХСН II ФК.Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов III-IV ФК намомент визита 2

Таблица 2. Клиническая характеристика больных с ХСН на моментвизита 3

Рис. 1. Динамика ВССМ.

Рис. 2. Динамика ЭКА у пациентов когорты III-IV ФК. * - ретроспективновыделенный уровень ЭКА у пациентов с последующим снижением массытела.

Рис. 3. Мультифакторный анализ клинических исходов в изучаемыхкогортах III-IV ФК.

Анализ динамикимассы тела показал, что у 21 (17,2%) из 122 пациентов с ХСН III–IVФК масса тела снизилась (подгруппа А). У 101 пациента масса телаоставалась стабильной (подгруппа Б). Снижение массы тела не отмеченони у одного из пациентов с ХСН II ФК. Клиническая характеристикапациентов с и без снижения массы тела представлена в табл.1. Следует отметить, что снижение массы тела произошло в основному пациентов с большим количеством факторов риска (курение, сахарныйдиабет) и низкой фракцией выброса.
Снижение массы тела у 15 пациентов составило6,5–10% от исходной, у 6 – 10–15%.
За период времени между визитами 2 и 3 в подгруппе А умерли6 пациентов (3 от прогрессии ХСН, 2 от инфаркта миокарда, 1 внезапно).В связи с прогрессией ХСН госпитализировано 29 пациентов, инфарктмиокарда перенесли 2 пациента, нарастание отеков и усиление одышкиотмечено у 11 пациентов. Снижение массы тела отмечено у 5 пациентов.В подгруппе Б умерли 5 пациентов от прогрессии ХСН, госпитализированов связи с прогрессией ХСН 13 пациентов, 1 из них трижды, 2 пациента– в связи с застойной пневмонией.
Таким образом, смертность у пациентов с прогрессивнымснижением массы тела составила 23,8%, в то время как при стабильноймассе тела – 4,9% (табл. 2).
В группе больных с ХСН II ФК за тот же периодвремени зафиксированы 5 госпитализаций. Причиной госпитализации2 пациентов была прогрессия ХСН, 2 – инфаркт миокарда, 1 – пневмония.Доза мочегонных была увеличена у 4 пациентов. Умер 1 пациент,причина смерти - инфаркт миокарда.
Динамика ВСММ представлена на рис. 1. Исходнаяконцентрация ВСММ в крови, а также их концентрация через 6 и 12мес от начала исследования была достоверна (р=0,05), более высокойу больных с ХСН III–IV ФК. За время наблюдения (12 мес) отмеченатенденция к нарастанию ВСММ в этой группе больных. Более выраженноеувеличение концентрации ВСММ наблюдали в подгруппе А (пациентысо снижением массы тела), чем в подгруппе Б (пациенты со стабильноймассой тела). Однако это различие было статистически незначимым(р=0,05). Концентрация ВСММ у больных с ХСН II ФК оставалась стабильнойна протяжении всего периода наблюдения.
Таким образом, концентрация ВСММ может служитьмаркером тяжести состояния пациентов с ХСН.
Динамика уровня ЭКА представлена на рис.2. Исходныйуровень ЭКА оказался достоверно (р=0,05) более низким в группебольных с ХСН III–IV ФК, чемв группе больных с ХСН II ФК, составляя соответственно 64,9±5,1%и 86,8±4,7%. В дальнейшем наблюдалось еще большее расхождениезначений этого показателя в двух группах пациентов с ХСН, чтосвидетельствовало о более высоком содержании токсинов убольных с ХСН III–IV ФК. Детальный анализ уровней ЭКА вэтой группе пациентов показал, что наиболее низкие его значениянаблюдаются у больных с прогрессивно снижающейся массой тела.Так, в подгруппах А и Б исходный уровень ЭКА был соответственноравен 52,0±2,9% и 74,8±4,2% (р<0,05). Через 6 и 12 мес различиеэтих показателей стало более существенным.
В группе больных с ХСН II ФК исходный и последующиеуровни ЭКА существенно не различались.
Исследование объемного кровотока через печеньпоказало, что он был меньшим на протяжении всего исследованияв группе больных с ХСН III–IV ФК, чем в группе больных с ХСН IIФК.
Интересны результаты сопоставления степени эндотоксикоза(по уровню ЭКА) и величины объемного кровотока через печень увыживших и умерших больных (рис. 3). В подгруппе А все умершиебольные имели низкие значения объемного кровотока через печеньи низкий уровень ЭКА. Выжившие больные в большинстве случаев имелисниженный объемный кровоток через печень, но степень эндотоксикозау них еще не достигала критической (менее 50%).
Пациенты с ХСН III–IV ФК со стабильной массойтела имели больший объемный кровоток через портальную вену и умеренновыраженный эндотоксикоз.

Динамика содержания альдостерона и величины ФВ у пациентовс и без снижения массы телаНе обнаружено существенных различий (р=0,05)величины ФВ, определенной на 12-м месяце исследования, по сравнениюс исходной ни у пациентов подгруппы А, ни у пациентов подгруппыБ. ФВ существенно не изменилась за период наблюдения и у пациентовс ХСН II ФК.
Уровень альдостерона оставался стабильным увсех пациентов, включенных в исследование.
Таким образом, не отмечено существенных измененийФВ и повышения уровня альдостерона у пациентов со сниженной массойтела.Динамика эндотоксикоза на фоне инотропнойтерапии. Учитывая значение низкого объемного кровотока черезпечень в развитии эндотоксикоза, представляется интересным оценитьвлияние на его величину одного из инотропных препаратов (дигоксинв дозе 0,25 мг/сут). Назначение дигоксина больным подгруппы Апривело к росту объемного кровотока через печень с 587±29,1 мл/миндо 662±33 мл/мин. Однако ни у одного больного не произошло изменениястепени эндотоксикоза, уровень ЭКА оставался практически неизменным(52,4±8,0% против 53,1±7,2%).

Обсуждение результатовВысокий уровень кишечных токсинов, высокая активность ибольшая продолжительность жизни нейрогормонов из-за нарушенияих естественного метаболизма в измененной печени позволяют предположитьбольшую частоту возникновения эндотоксикоза у больных с ХСН.
Значительное количество веществ, которые можнорассматривать как токсические, делает оценку эндотоксикоза сложнойзадачей, в первую очередь из-за ее трудоемкости. Однако использованиетакого интегрального показателя эндотоксикоза, каким являетсяЭКА, значительно облегчает ситуацию и приближает ее к повседневнойклинической практике.
Под ЭКА понимают способность молекулы альбуминасвязываться с определенным количеством транспортируемых веществ[3]. У здоровых людей возможность молекулыальбумина связываться с различными веществами и транспортироватьих очень высока. В тех случаях, когда молекула альбумина перегружена,что обычно наблюдается при интоксикациях, ее возможность связатьсяс еще большим количеством веществ ничтожна.
Предположение овыраженности эндотоксикоза у больных с ХСН ранее подтвержденонами при сопоставлении уровня ЭКА у здоровых и больных с ХСН различныхФК [4]. Как правило, высокому ФК ХСН соответствовал высокий уровеньэндотоксикоза.
Значение эндотоксикоза в развитии ХСН четкодемонстрируют результаты проведенного нами сопоставления уровняЭКА у больных с ХСН III–IV ФК с и без динамического снижения массытела. Ретроспективный анализ показал, что у больных со снижающейсямассой тела исходный уровень ЭКА был существенно более низким,чем у больных со стабильной массой тела. Таким образом признакиэндотоксикоза у этих больных предшествовали снижению массы тела.Снижение массы тела сопровождалось падением уровня ЭКА, хотя величинаФВ и уровень альдостерона существенноне изменялись.
Почему это происходит? Естественным барьеромна пути развития эндотоксикоза является нормально функционирующаяпечень. Именно в гепатоцитах происходит процесс детоксикации.Нормальная функция гепатоцитов и нормальный уровень объемногокровотока через печень обеспечивают защиту от роста эндотоксикоза.У больных с ХСН объемный кровоток через печень снижен (из-за шунтированиякрови). Предположив, что с помощью инотропных препаратов можноувеличить объемный кровоток через печень, мы назначили больнымс ХСН и сниженной массой тела дигоксин. Полученные результатыне оправдали наших надежд. Следует однако заметить, что у большинстваэтих больных при углубленном обследовании выявлены признаки циррозапечени. В нашей ранней работе было показано, что назначение дигоксинапациентам с ХСН II ФК без признаков цирроза печени всегда сопровождалосьувеличением объемного кровотока через печень и снижением эндотоксикоза.
Таким образом, можно сказать, что цирроз печении низкий объемный кровоток через печень являются на настоящиймомент непреодолимыми препятствиями, ограничивающими продолжительностьжизни пациента с ХСН.
Вместе с тем эта ситуация заставляет нас искатьновые подходы к оптимизации лечения больных с ХСН. Во-первых,нам представляется, что контроль за морфофункциональным состояниемпечени следует рассматривать как один из стандартов динамическогонаблюдения за пациентом с ХСН. Причем этот контроль должен осуществлятьсяс момента появления первых симптомов ХСН. Возможно, что увеличениеобъемного кровотока через печень у больных с начальными проявлениямицирроза печени будет способствовать замедлению прогрессии ХСН.
Во-вторых, присоединение экстракорпоральныхметодов детоксикации при высоких ФК ХСН и терминальных состоянияхможет, по-видимому, рассматриваться как один из способов терапии,требующий, однако, дальнейшего глубокого изучения.