Терапия-морфофункциональные изменения тонкой кишки и поперечнополосатой мускулатуры у больных с хронической сердечной недостаточностью (пилотное исследование)

P>Резюме
Актуальность: В последниегоды получены данные, что повышенная секреция альдостерона и ангиотензина IIприводит к стимуляции фибробластов и повышенному синтезу коллагена во внутреннихорганах и тканях. Можно предположить, что накопление коллагена в стенке тонкойкишки, поперечнополосатой мускулатуре снижают функциональную активность иобусловливают развитие синдрома мальабсорбции и снижение толерантности кфизическим нагрузкам. Цель: Изучение морфологических изменений в стенкетонкой кишки и в поперечнополосатых мышцах у больных с хронической сердечнойнедостаточностью (ХСН) различной степени тяжести и их связи с функциональнымсостоянием тонкого кишечника и поперечнополосатой мускулатуры. Материал иметоды: В исследование включено 44 человека (26 мужчин и 18 женщин) ввозрасте от 60 до 79 лет. Из них с ХСН III–IV ФК – 14 человек, с ХСН I–II ФК 13человек, больных без признаков ХСН (группа контроля) – 17 человек.
У больныхоценивали трофологический статус, всасывание жиров, белков, углеводов в тонкойкишке, исследовали биоптаты тонкой кишки и икроножной мышцы. Результаты:Отмечено достоверное увеличение относительной площади коллагена в стенке тонкойкишки до 31,70±3,20% у больных с ХСН III–IV ФК (12,97_+1,97% в группе контроля)и в поперечнополосатой мускулатуре до 24,46±1,36 % у больных с ХСН III–IV ФК(9,6±0,98 % в группе контроля). Выявлена тесная взаимосвязь междуморфологическими и функциональными изменениями в органах: всасывание жиров убольных с ХСН III–IV ФК оказалось сниженным на 25,5%, белков – на 36,1%,углеводов – на 41,8%- а результаты 6-минутного теста на 40% по сравнению сконтрольной группой.

Summary
Topicality: Thereis recent evidence for that the enhanced secretion of aldosterone andangiotensin II results in fibroblast stimulation and increased collagensynthesis in the viscera and tissues. It can be assumed that collagenaccumulation in the small bowel wall and striated muscles diminishes functionalactivity and leads to the development of the malabsorption syndrome and to lowerexercise tolerance. Aim. To study morphological changes in the smallbowel wall and striated muscles in patients with varying chronic heart failure(CHF) and their association with the functional status of the small bowel andstriated muscles. Materials and Methods: The study covered 44 CHFpatients (26 males and 18 females aged 60 to 79 years. Of them there were 14 and13 patients with functional class III-IV and I-II CHF, respectively, and 17patients without signs of CHF (a control group).
The trophological status andthe small intestinal absorption of fat, protein, and carbohydrates wereevaluated in the patients and the biopsy specimens of their small bowel andmusculus gastrocnemius were explored.
Results: There were significantincreases in the relative area of collagen in the small bowel wall up to31.70±3.20% in patients with FC III-IV CHF (12.97±1.97% in the controls) and inthe striated muscles up to 24.46±1.36% in FC III-IV CHF patients (9.6±0.98% inthe controls). There was a close correlation between morphological andfunctional changes in the organs: patients with FC III-IV CHF showed decreasedabsorption of fat, protein, carbohydrate by 25.5, 36.1, and 41.8%, respectively.The results of a 6-min tests in the patients were 40% worse than those in thecontrols.
С современнойточки зрения, ХСН – это системная полиорганная патология. Органами-мишенямитрадиционно считались сердце, почки, головной мозг. Однако малый сердечныйвыброс, высокий уровень ангиотензина (АТ) II, приводящие к вазоспазму и ишемии,не могут не сказаться на функциях других органов, в том числе тонкой кишки ипоперечнополосатой мускулатуры. В соответствие с данными, полученными впоследние годы [1], избыточная секреция альдостерона и АТ II приводит кстимуляции фибробластов и повышенному синтезу коллагена. Можно предположить, чтонакопление коллагена в стенке тонкой кишки, а также нарушения кровотока снижаютее функциональную активность и обусловливают развитие синдрома мальабсорбции.Это в свою очередь ведет к нарушению белково-энергетического метаболизма, чтоусугубляет клиническую картину ХСН.
Изменения тонкой кишкиу больных с ХСН до настоящего времени остаются практически неизученными, данныелитературы отечественных и зарубежных авторов малочисленны иразноречивы.
Впервые указания на нарушение функциональногосостояния кишечника у больных с заболеваниями сердца встречаются в работахГ.Ф.Ланга. Э.И.Белобородова (1981) установила связь нарушений всасывания втонкой кишке с тяжестью ХСН.
В последние годы былипредприняты попытки количественной оценки нарушений всасывания белков, жиров,углеводов и связи этих нарушений с дистрофическими процессами в тонкой кишке(Н.Б.Крюкова, 1998).
Тем не менее морфофункциональныеизменения в тонкой кишке, их связь с тяжестью сердечной недостаточности (СН) ивыраженностью белково-энергетической недостаточности остаются неизученными. Впатогенетической концепции ХСН и сердечной кахексии изменения тонкой кишки покане нашли свое отражение.
Кроме того, в последние годыпоявились работы, в которых сообщается о нарушениях толерантности к физическимнагрузкам у больных с ХСН высоких ФК [2-5]. По нашему мнению, эти изменения вопределенной мере обусловлены дисфункцией поперечнополосатых мышц, одной изпричин которой является избыточное накопление коллагена вних.

Цель исследования Целью настоящей работы явилосьизучение морфологических изменений в стенке тонкой кишки и поперечнополосатыхмышц у больных с ХСН различной степени тяжести и их связи с функциональнымсостоянием тонкого кишечника и поперечнополосатоймускулатуры.

Материалы и методы
Дизайн исследования
Исследование открытое когортноепроспективное.
В исследование включали больных,госпитализированных в терапевтические отделения 4 ГКБ. Обследовано 44 человека(26 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 60 до 79 лет, средний возраст 58±4,7. Былисформированы 3 когорты пациентов:
1. Больные с тяжелой ХСН(14 человек). Критериями включения в эту группу являлись: ХСН III–IV ФК (NYHA)или НК IIБ–III (по классификации Образцова–Стражеско), фракция выброса (ФВ)<35%. Из них была выделена подгруппа больных с признаками сердечной кахексии(4 человека): индекс массы тела (ИМТ) <19, прогрессирующая потеря массы тела– 6,5 % за 6 мес.
2. Больные с относительно легким течениемХСН (13 человек). Критерии включения: СНI–II ФК или НК I, ФВ >35%.
3. Группа контроля: больныебез признаков ХСН (17 человек).
Критериями невключенияявлялись: острые и хронические заболевания желудочно-кишечного тракта – ЖКТ(хронические атрофические гастриты и энтериты, резекция тонкой кишки, острый ихронический панкреатит), хроническая почечная недостаточность (ХПН), психическаянедееспособность, циррозы печени, первичные дегенеративные заболеванияпоперечнополосатой мускулатуры, злокачественные опухоли любой локализации, СПИД,туберкулез.
Исследование проводили с письменногодобровольного согласия больного. Дизайн исследования одобрен Этическим комитетомРГМУ.
Комплекс обследования больных включалоценку:
1) функциональных нарушенийЖКТ;
2) морфологических изменений в стенке тонкойкишки;
3) морфологических изменений в поперечнополосатыхмышцах;
4) клинических проявлений (нарушение питательногостатуса, снижение физической активности).
Для оценкипитательного статуса всем больным проводили 1) измерение массы тела и ИМТ:ИМТ(кг/м²) = масса тела(кг)/рост²(м²)- 2) определение жировой итощей массы тела (ТМТ) по методу Durnin–Womersley (метод кожно-жировых складок)-3) определение в крови общего белка, альбумина, абсолютного числа лимфоцитов,мочевины, креатинина- 4) функциональные пробы: степ-тест, динамометриюкистей.
Для оценки функциональной активности кишечникапроводили:
1. Исследование всасывания жиров (методомопределения экскреции жира с калом). Больным назначали диету, содержащую 100 гжира, за 2 дня до начала и во время сбора кала. Кал собирали в течение 3 сут,затем определяли содержание жира в нем по стандартнойметодике.
2. Исследование всасывания белков (определениеобщего и белкового азота методом сжигания по Кьедалю). За 2 дня до и во времяисследования больные получали 120 г белка.
3. Исследованиевсасывания углеводов (по тесту с Д-ксилозой). Больные принимали 5 г Д-ксилозы,через 2 и 5 ч собирали мочу и определяли содержание Д-ксилозы стандартнымметодом.
Для оценкитолерантности к физической нагрузке проводили 6-минутный тест. Оценивалирасстояние в м, которое пациент проходил за 6 мин.

Гистологическое исследование биоптатов тонкой кишки и икроножноймышцы Окраску препаратов производили двумя методами: 1)гематоксилин-эозином и 2) по Ван-Гизону (окраска на коллаген), после чегоосуществляли морфометрическое исследование.
Обработкуизображений и подсчет отдельных структур производили с помощью специальнойкомпьютерной программы Image-Pro Plus version 3.0 for Windows.
С помощью даннойметодики оценивали следующие признаки: 1) относительная площадь коллагена, 2)расстояние от базальной мембраны эпителиоцитов до стенки капилляра, 3) атрофияворсинок (высота и ширина), 4) расстояние от базальной мембраны капилляра домышечного волокна.

Результаты и их обсуждение
I. Морфологические измененияв стенке тонкой кишки в зависимости от ФКХСН.1.Измерение относительной площади коллагена
У больных тяжелой ХСН по сравнениюс контрольной группой значительно увеличена площадь, занимаемая коллагеновымиволокнами, которые диффузно пронизывают слизистую оболочку тонкой кишки и имеютболее грубую структуру (рис. 1). Если в контроле относительная площадь коллагенасоставила 12,97±1,97%, то у больных с ХСН III–IV ФК эта величина достигает 31,70±3,20% (р=0,05),что говорит о выраженных склеротических процессах в стенке тонкой кишки. При ХСНI–II ФК площадь коллагена также несколько выше, чем в контроле, и составляет18,67±2,10% (р=0,05).
Таким образом, выявлена тесная связьмежду степенью развития склероза в стенке тонкой кишки и тяжестьюХСН.
2. Определение расстояния от базальной мембраныэпителиоцитов до стенки капилляра
За счет выраженнойколлагенизации слизистой оболочки расстояние между стенкой кишки и капиллярами увеличилось, что, несомненно, ведет кнарушению всасывания. В контрольных биоптатах это расстояние составило 8,4±0,7мкм, у больных с ХСН III–IV ФК – 18,6±1,4 мкм (р=0,05). При ХСН I–II ФКсущественного увеличения выявлено не было – 10,2±0,8 мкм (р<0,05).
3. Измерениевысоты (от основания до верхушки) и шириныворсинок
Уменьшение средней длины и ширины ворсинок убольных с ХСН свидетельствует об атрофических процессах в слизистой тонкой кишки(рис. 2). Наибольшие изменения выявлены у больных с тяжелойХСН.
Средняя длина ворсинок в группе контроля составила437,2±39,4 мкм, ширина – 122,3±4,4 мкм, а при ХСН III–IV ФК – 228,6±24,1 мкм и87,6±2,4 мкм соответственно (р=0,05). В группе с ХСН I–II ФК существенныхизменений не обнаружено: средняя длина составила 389,6±21,1 мкм, а ширина –109,9±5,6 мкм (р=0,05).
Морфологические изменениявыявляются уже на ранних стадиях ХСН, однако наибольшие изменения наблюдали притяжелой ХСН. Относительная площадь коллагена у больных с ХСН III–IV ФК превышалаконтрольные значения в 2,4 раза, а длина ворсинок и, следовательно,всасывательная поверхность была меньше в 1,9 раза. Важно отметить, чтомаксимальные изменения были зарегистрированы в подгруппе больных с низкимизначениями ИМТ и ТМТ.
II. Функциональные нарушениятонкой кишки в зависимости от тяжестиХСН
А.Всасывание жиров
У больных с ХСН отмечено увеличение потерь жира с калом,которое коррелировало с тяжестью ХСН. Нарушалось всасывание и свободных и общихжирных кислот. Показатели потерь жира наиболее выражены у больных с ХСН III–IVФК. В группе контроля потери жира составили 5,5±0,2г/сут, при ХСН III–IV ФК –6,9 г/сут, что превышало контрольные показатели на 25,5%. При ХСН I-II ФК потерижира были на верхней границе нормы (до 5 г/сут) и составили 5,3±0,2г/сут.
Б. Всасывание белков
Прианализе показателей всасывания белков была выявлена следующая картина: вконтрольной группе колебания общего и растворимого азота составилисоответственно 6,1±0,2 и 1,9±0,1 г/сут (при нормальных до 6,9 и 2,7 г/сут). Убольных с ХСН I-II ФК эти показатели практически не превышали нормальные исоставили 6,9±0,2 и 2,5±0,2 г/сут. При ХСН III-IV ФК потери белка былидостаточно выраженными и составили 8,3±0,4 и 2,9±0,1 г/сут, что превышалоконтрольные показатели на36,1%.
В. Всасываниеуглеводов
В контрольной группе экскреция Д-ксилозы за 2и 5 ч составила 1,0±0,1 и 1,4±0,1 г соответственно (норма: за 2ч – 0,75–1,0 г иза 5 ч - 1,2–2,4 г). Снижение всасывания углеводов выявлено в основном у больныхс ХСН III–IV ФК и составило 0,5±0,1 г и 0,7±0,2 г, что ниже нормы на 33,4 и41,8%. При ХСН I–II ФК показатели практически не отличались от нормальных исоставили 0,7±0,3 г и 1,2±0,4 г.
Таким образом, у больных сХСН выявлены нарушения всасывания основных питательных веществ. Степеньнарушения всасывания находится в прямой зависимости от выраженностиморфологических изменений и тяжести ХСН. При тяжелой ХСН всасывание нарушается всреднем на 41,8%. Состояние питательного статуса пациента зависит от степениморфофункциональных изменений тонкой кишки и ФКСН.
Показатели ТМТ прогрессивно уменьшаются с нарастаниемФК ХСН и степени изменений в тонкой кишке, даже при нормальном или повышенномИМТ. Это говорит о преимущественной потере массы тела за счет мышечногокомпонента.
В группе контроля ТМТ была незначительно ниженормальных значений у 3 (1,9%) пациентов. При ХСН III–IV ФК ТМТ была снижена увсе больных и составляла в среднем 86,5% от нормы. При ХСН I–II ФК колебания ТМТбыли незначительны. Степень снижения ТМТсоответствовала степени нарушения всасывания в тонкойкишке.
Результаты проведенного исследования показывают, чтопатологические процессы, происходящие в тонкой кишке, существенно влияют натечение ХСН, так как приводят к сдвигам белково-энергетического обмена, а затеми к развитию сердечной кахексии.
Роль тонкой кишки впатогенезе ХСН и сердечной кахексии представлена насхеме.

III. Морфологические измененияпоперечнополосатых мышц взависимости от ФК ХСН
1. Измерение относительнойплощади коллагена
В контрольной группе относительнаяплощадь коллагена в биоптатах составила в среднем 9,6±0,98%. Относительнаяплощадь коллагена в биоптатах поперечно-полосатых мышц у больных с ХСН III–IV ФК(рис. 3) оказалась наибольшей и составила в среднем 24,46±1,36% (р<0,05). Вгруппе больных с ХСН I-II ФК относительная площадь коллагена существенно неотличалась от ее величины в контрольной группе – 11,15±1,02%(р>0,05).
Таким образом, прогрессирование ХСНсопровождается увеличением отложения коллагена в поперечно-полосатыхмышцах.
2. Определение расстояния от базальной мембраныкапилляра до мышечного волокна
Отмечено увеличениетолщины слоя коллагена между базальной мембраной капилляра и мышечным волокномпо мере роста ФК ХСН. В контрольной группе это расстояние составило в среднем6,0±0,8 мкм, у больных с ХСН I-II ФК – 9,4±1,3 мкм (р>0,05), с ХСН III–IV ФК– 16,8±2,4 мкм (р<0,05).

V. Результаты 6-минутного теста Пациенты контрольнойгруппы проходили в среднем расстояние 520±16,5 м, пациенты с ХСН I–II ФК –402±14,2 м (р>0,05). Больные с ХСН III-IV ФК смогли преодолеть наименьшеерасстояние – 208±8,7 м (р<0,05).
Результаты 6-минутноготеста были сопоставлены с величинами относительной площади коллагена уобследованных больных. Тесная корреляционная связь между этими показателямиустановлена в группе пациентов с ХСН III–IV ФК (r=0,72). В группе больных с ХСНI–II ФК такой четкой зависимости толерантности к физической нагрузке отколичества коллагена в поперечно-полосатых мышцах необнаружено.
Полученные данные позволяют считать, чтодисфункция поперечно-полосатых мышц у больных с тяжелой ХСН, проявляющаясяснижением толерантности к физическим нагрузке, обусловлена избыточным отложениемв них коллагена и нарушением кровоснабжения.
Таким образом,пациенты с ХСН нуждаются в комплексном лечении, включающем полнуюнейроэндокринную блокаду с целью ограничения синтеза коллагена и коррекциюпитательного статуса.

Выводы 1. У больных с ХСН выявлены существенныеморфологические изменения в стенке тонкой кишки:
1)значительное увеличение количества коллагена;
2) увеличениерасстояния от базальной мембраны до стенки капилляра;
3)выраженная атрофия ворсинок слизистой оболочки.
2. Убольных с ХСН III–IV ФК наблюдается выраженный синдром кишечной мальабсорбции.Всасывание жиров уменьшается на 25,5%, белков – на 31,6%, жиров – на 41,8%.Степень нарушения всасывания находится в прямой зависимости от выраженностиморфологических изменений и тяжести ХСН. Синдром мальабсорбции при ХСН являетсяследствием морфологических изменений в стенке тонкой кишки, в первую очередьтаких, как 1) избыточное отложение коллагена, 2) уменьшение всасывательнойповерхности кишечного эпителия (уменьшение длины и ширины ворсинок), 3)изменений сосудов.
3. Синдром мальабсорбции при ХСНявляется следствием морфологических изменений в стенке тонкой кишки. Степеньнарушения всасывания находится в прямой зависимости от вараженностиморфологических изменений и тяжести ХСН.
4. У значительногопроцента больных выявляются нарушения питательного статуса, проявляющиеся,главным образом, в снижении ТМТ, которые соответствуют тяжести ХСН и степениморфофункциональных расстройств тонкого кишечника.
5. Помере прогрессирования ХСН увеличиваются количество коллагена впоперечнополосатых мышцах и расстояние между капилляром и мышечнымволокном.
6. Снижение толерантности к физической нагрузке убольных с тяжелой ХСН обусловлено повышенным отложением коллагена впоперечнополосатых мышцах.