Роль сигнального пути белков морфогенеза костной ткани (BMP) в дифференциации стволовых клеток тонкой кишки

Как минимум два представителя семейства BMP (семейства TGF-b-подобных факторов), ВМР-4 и ВМР-2, в различные периоды оказывают влияние на развитие кишки. Продуцируются они мезенхимными клетками и реализуют свое влияние посредством связывания с рецепторами BMP типа 1. Клетки мезенхимы в собственной пластинке у взрослых продуцируют ВМР-4. В процессе образования кишечных ворсин в развивающихся структурах экспрессируется большое количество матричной bmp-4 РНК, но экспрессии нет в мезенхиме, расположенной под пролиферирующими клетками в пространстве между ворсинами.

При наличии зрелых ворсин продукция ВМР-4 осуществляется исключительно в межворсинчатой мезенхиме. В то же время действуют не сигнальные факторы BMP, а главным образом дифференцированные эпителиальные клетки кишечных ворсин. Трансгенные мыши с блокированным сигнальным путем BMP не имеют каких-либо отклонений до достижения 3-недельного возраста. Начиная с 4-й недели жизни внутри ворсин формируются аномальные эктопические крипты, что свидетельствует о миграции стволовых клеток за пределы нормальных крипт.

В эктопических криптах образуются клетки Панета, бокаловидные, энтероэндокринные и столбчатые энтероциты. Формирующиеся аномальные структуры аналогичны изменениям, обнаруживаемым при синдроме наследственного ювенильного полипоза, что свидетельствует о значении нарушений сигнального пути BMP в развитии данного заболевания.

Формирование аномальных крипт при отклонениях со стороны сигнального пути BMP также описано в исследовании Не и соавт., которые предположили, что для контроля процесса пролиферации стволовых клеток наличие сигнального пути WNT является необходимым, но недостаточным условием.

Клетки крипты тонкой кишки

Представленные исследователями данные свидетельствуют о том, что действие WNT и BMP, направленное на поддержание компартмента стволовых клеток, реализуется посредством интеграции с фосфотидилинозитол-3-фосфатом и так называемыми Akt-киназами.

Как считалось ранее, стволовые клетки кишечника занимают относительно неподвижное положение в криптах и находятся под контролем факторов, определяющих их нишу. Поскольку стволовые клетки мигрируют в эпителиальном покрове кишки при блокировании сигнальной системы BMP, следовательно, их положение зависит от ответа на воздействие определенного сигнала либо, возможно, от его градиента.

После открытия в ворсинах кишки элементов сигнального пути BMP и исследования его значения возникли вопросы относительно механизма воздействия данных факторов на клетки, расположенные в криптах.

Наконец, установлены морфологические изменения в кишке на 4-й неделе жизни уже после формирования зрелых кишечных ворсин и архитектоники крипт, что свидетельствует о наличии пока еще не известных факторов, регулирующих процессы развития кишечных ворсин.