Акушерство и гинекология химиотерапия метастатических форм рака молочной железы: стандартные и перспективные препараты и их комбинации

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы(РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативныхметодов противоопухолевого лечения могут быть примечательными.Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия(ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироватьсяна наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методикии комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известныхпреимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использованияна разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков,моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенныхклинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективностиполиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитиена предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков.В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходитсяориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов,которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые приих назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижениюполных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан,метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однакостандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразноиспользование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании скортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методикназначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результатылечения можно ожидать при применении режимов пролонгированнойинфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированноговнутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировалипрогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схемеCMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика можетбыть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТIII-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками(prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь онивоспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита.К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формыхорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющийсобой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуромв молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности ферментадегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуетсяна взаимодействие с урацилом- это приводит к повышению концентрациив организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевыхэффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективностиUFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29%больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышенияактивности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFTв сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрированавысокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинацийвинорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин,доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин - новый препарат с оригинальным механизмомдействия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитовцитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечиваетвысокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективностькапецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщенияо возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как кантрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТкапецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартныхпрограмм при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицинпо показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующемположении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартнойметодике назначения доксорубицина (60-75мг/м²/3нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линиилечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичныерезультаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика- 75-100мг/м² и даже 120мг/м².В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возрастабольных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов(1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определеннымснижением показателей эффективности, но сохранением вероятностидостижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм)применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами,антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMFи др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клиническойапробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именнос антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевыхэффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действияблизко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон,который активно изучался при разработке оптимальной последовательностипрограмм ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды,возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат+ митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновымантибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использованиеХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического леченияантрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. Поэтому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах,четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина)в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаютсяснижением эффективности. Все же препарат не должен исключатьсяиз арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавнихсообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67%положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон,производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантронне обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности(объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений,при использовании препарата у ранее леченных больных - в 36-63%случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантронас другими цитостатиками- сочетание с паклитакселом в ХТ I линииоказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее времяна различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантнойХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны,препараты с новым механизмом действия, реализующимся в периодформирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на системумикротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции примененияпри РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированызакономерности при использовании различных методик назначенияпрепарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом175-250мг/м² в течение 3 или 24ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62%больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/илиантрациклиновых антибиотиков) - у 26-33% больных. В последнихисследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитакселапри резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированнымметодикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрированавозможность достижения Рм в результате применения длительных инфузийпри недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28%положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселомс еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м²).При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичнуюобычным методикам эффективность. Предварительное исследованиеаналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м²)оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видовтоксичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследованийпо II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом(200мг/м²/3 ч/3 нед.) по сравнениюс применением доксорубицина в дозе 75мг/м²/3нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных сосредним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозепаклитаксела 175мг/м²/24 ч/3 нед.и доксорубицина 60мг/м²/3 нед.выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34%объективных эффектов, среднее время до прогрессирования - 5,9мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказалисьтакже схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м²/3ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианойдо прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностьюжизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖпаклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетакселабыли более однотипными - 75-100мг/м²/1ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всехцитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом - 53-87% объективныхответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следуетподчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-имипоражениями печени - до 60% полного и частичного регресса. Вомногих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II ипоследующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновымантибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентовбольных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТдоцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективностьдоцетаксела (100мг/м²/1 ч/3 нед.)по сравнению с доксорубицином (75мг/м²/3нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-ихформах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступаетдоксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТантрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательностиприменения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленныеположения:

Проведена клиническая апробация разнообразныхвариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительныхэффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселомисследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на болеевысокие показатели объективных эффектов - от 60% до 85%. ПолиХТдоцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, котораяпревзошла возможности стандартных схем цитостатического леченияна основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, чтокомбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью(у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходитсяограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне340-360 мг/м² и воздерживатьсяот сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированнымрекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано,усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендентана сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТпаклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТМТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетическийвинкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективену 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий - в 20-31% случаев)со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает болеевысокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапеприменения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриватьсясочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практикуновых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как нистранно, в значительной степени усложняется выработка оптимальногоалгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования.Научные онкологические центры рекомендуют использовать как дляадъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективныепрепараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингентыбольных с распространенными формами данного заболевания все ещелечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычнойпоследовательностью программ ХТ:

Но и в условиях доступности любого варианта ХТРМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактикиведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначногоответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-гопроцесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижениемпосле I линии терапии примечательных результатов и со скромнымиэффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зренияповышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгоднымможет оказаться поэтапное использование с достижением максимальновозможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (какскладывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!,назначение препаратов гормонального действия).

В отличие от довольно четких рекомендаций поХТ опухолей некоторых других локализаций, при МТС-ом РМЖ частоприходится говорить "если" в зависимости от сложившейся клиническойситуации у конкретной больной и несколько раз повторять "можно",подчеркивая разнообразие альтернативных вариантов ведения больных,начиная с этапа проведения II-III линии ХТ с учетом большого числанакопленных, но еще не систематизированных окончательно, клиническихданных.

Тезис о том, что МТС-ий РМЖ является неизлечимымзаболеванием должен при проведении последовательных этапов цитостатическоголечения затеняться вопросом, который ставит перед собой врач:"Все ли сделано для данной больной, применены ли все возможныеварианты эффективного лечения?" У многих больных при настойчивомиспользовании программ ХТ N-го выбора, новых методик примененияцитостатиков возможно проведение специального лечения V-VI и последующихлиний, что обеспечивает, как показывает опыт, увеличение продолжительностии повышение качества жизни.