Акушерство и гинекология новые перспективные направления развития лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы

Поиск путей улучшения результатов лечения больных диссеминированнымраком молочной железы (РМЖ) ведется по следующим основным направлениям:

применение препаратов с принципиально новым механизмом действия;
попытки преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток;
новые комбинации и режимы стандартных цитостатиков-
изучение молекулярно-генетических маркеров чувствительности ирезистентности опухолей к химио-гормонотерапии-
попытки оптимизации тактики лекарственного лечения с учетом кинетикиопухолевого роста.
Синтез и изучение препаратов с принципиально новым механизмомдействия является одним из наиболее перспективных направленийулучшения результатов лечения больных местно-распространенными диссеминированным РМЖ.. Наиболее значимым шагом в этом направлениив последнее время является получение препарата на основе гуманизированногомоноклонального антитела против рецепторов из группы эпидермальногофактора роста HER-2-neu - трастузумаб. Показана высокая его эффективность(частота полных и частичных регрессов до 25%) у больных, резистентныхк стандартному лечению. В настоящее время активно изучаются возможностииспользования пассивной иммунотерапии этим препаратом в комбинациис химиотерапией (таксанами) как с лечебной, так и адъювантнойцелью. Изучаются также возможности активной специфической иммунотерапиибольных с этой локализацией рака на основе вакцин, приготовленныхиз белков, экспрессируемых опухолевыми клетками (MUC-1). Результатыэтих исследований пока противоречивы.

В последнее время прошел клиническую апробацию и получил разрешениедля практического использования новый опухолеактивируемый фторпиримидин- капецитабин. Особенностью этого препарата является способностьметаболизироваться в опухолевой ткани и печени в активную форму(5-фторурацил). Связано это с повышенным уровнем активности вэтих тканях фермента тимидин-фосфорилазы, который обеспечиваетпоследний этап метаболизма препарата. Установлена высокая активностькапецитабина у больных, резистентных к антрациклиновым антибиотиками таксанам. Несомненным достоинством этого цитостатика являетсянизкая гематологическая токсичность и возможность пероральногоприменения в амбулаторных условиях. Несколько других препаратов,обладающих способностью активизироваться в опухоли, изучаютсяв настоящее время на предклинической и I фазе клинических исследований.

Перспективными являются принципиально новые препараты из группыингибиторов ангиогенеза (TNP-470, ангиостатин и др.) и ингибиторовсигнальной трансдукции (L 778, 123, SCH 66336, R 115777). Особенностьюих действия является преимущественно стабилизирующий эффект. Ониособенно перспективны для применения в комбинации со стандартнойхимиотерапией и с адъювантной целью.

Продолжаются попытки повышения эффективности лечения с помощьюпреодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток. Сэтой целью используется комбинация цитостатиков с препаратами,блокирующими активность гена множественной лекарственной резистентности(MDR) или регулируемого им "насоса"(Р-гликопротеина),удаляющего из клетки токсичные вещества. Опубликованные результатыисследований пока противоречивы и не соответствуют теоретическиможиданиям.

Постоянно продолжается поиск новых комбинаций и режимов стандартныхцитостатиков с целью повышения эффективности лечения. Наиболееперспективным считается использование таксанов (доцетаксел, паклитаксел)в еженедельном режиме, комбинации цисплатина и гемцитабина, длительныеинфузии 5-фторурацила. Остается по-прежнему неясной роль высокодознойхимиотерапии с трансплантацией элементов костного мозга как прилечении больных метастатическим РМЖ, так и с адъювантной цельюу больных с высоким риском рецидива заболевания.

До настоящего времени клиницист при выборе между химиотерапиейи гормонотерапией основывается на косвенных признаках гормоночувствительности,так как абсолютных пока неизвестно. Наиболее значимым из этихкосвенных признаков является уровень рецепторов стероидных гормонов(эстрогенов и прогестерона).

Выбор между разными схемами и препаратами химиотерапии осуществляетсяещё более условно. При этом врач руководствуется в основном вероятностнымикатегориями эффективности той или иной схемы. Между тем, очевидно,что чувствительность опухоли к различным цитостатикам индивидуальнаи определяется молекулярно-биологическими особенностями клеток.Прогресс молекулярной онкологии позволил установить, что некоторыемаркеры с успехом могут быть использованы для определения чувствительностиили наоборот резистентности конкретной опухоли к отдельным лекарственнымпрепаратам. Изучение молекулярно-генетических маркеров чувствительностии резистентности опухолей открывает реальные перспективы повышенияэффективности лекарственного лечения больных РМЖ. К указанныммаркерам относится, уже ставшее традиционным, определение уровнярецепторов стероидных гормонов, а также уровня экспрессии HER-2-neu.Крайне интересным представляется то, что больные с опухолями молочнойжелезы, имеющие мутации гена р53, характеризуются высокой чувствительностьюк химиотерапии таксанами, однако, менее чувствительны к другимцитостатикам, тамоксифену и лучевой терапии, чем опухоли без подобныхмутаций. В перспективе, вероятно, одного гистологического заключениярака той или другой локализации будет недостаточно, необходимадетальная молекулярно-генетическая характеристика опухоли, котораяпозволит максимально индивидуализировать лечение пациентов.

Почему диссеминированный РМЖ неизлечим? Почему внедрение новыхвысокоэффективных препаратов и их комбинаций не сопровождаетсязначимым увеличением выживаемости? Может быть, причина в том,что при проведении химиотерапии мы не учитываем особенности кинетикиопухолевого роста, частоту появления мутаций, сопровождающихсяприобретением опухолью лекарственной резистентности? Ответы наэти вопросы и попытки модифицировать стандартные подходы к проведениюхимиотерапии логично вытекают из гипотезы Norton-Simon. Эта гипотезапредполагает, что опухоль растет по кинетике Gompertz`а, то естьс постоянным замедлением скорости. При этом возобновление ростапредрешено даже в случае предшествующего выраженного регресса.Эта гипотеза позволяет дать объяснение отсутствию клиническогоэффекта альтернирующих циклов химиотерапии, которые считалиськрайне перспективными с точки зрения популярной до последнеговремени гипотезы Goldie-Coldman`a.

Хорошо известно, что клеточная популяция у больных РМЖ гетерогеннаи состоит из быстро растущих химиочувствительных и медленно растущихкинетически резистентных клеток. Согласно гипотезе Norton-Simon`a,для повышения эффективности лечения таких опухолей целесообразносначала проводить максимально эффективную терапию быстро растущихопухолей и затем активно воздействовать на численно меньшие медленнорастущие клетки. В связи с этим авторы гипотезы рекомендуют проводитьлекарственное лечение применяя максимальные дозы в минимальныевременные интервалы. При этом ожидается улучшение результатовне столько от эскалации дозы цитостатиков, сколько от интенсификациидозы, что предполагает сокращение интервалов между введением препаратов.И это следует дополнять последовательной терапией. Клиническаяоценка правильности этой гипотезы проверяется в настоящее времяв ряде исследований.

Таким образом, поиск путей улучшения результатов лечения больныхдиссеминированным РМЖ проводится постоянно по многим направлениям,многие из которых представляются весьма перспективными.