Онкология-

В.М. Моисеенко

НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

источник RosOncoWeb.Ru

Несмотря на существенный прогресс в клинической онкологии в последниегоды, за хирургическим методом сохраняется ведущая роль в лечениибольных раком ободочной кишки.

В Западной Европе, например, в связи с активным проведением программскрининга около 75% больных раком ободочной кишки имеют опухоли,которые могут быть удалены хирургически. Однако, как показываютрезультаты наблюдения, даже в этом случае не менее 50% из нихпогибают в дальнейшем от отдалённых метастазов. Это означает,что к моменту выявления первичной опухоли (даже на ранней стадии)у многих больных процесс метастазирования раковых клеток давноначался, и уже имеются отдаленные микрометастазы. Последние далеконе всегда можно выявить с помощью самых современных методов диагностики.

Теоретически возможность метастазирования возникает с началомангиогенеза в опухоли, то есть тогда, когда она достигает в диаметре1 мм. Сроки клинического проявления отдаленных метастазов (илипродолжительность так называемого безрецидивного периода, то естьвремени от первичного лечения до клинической манифестации метастазов)зависят от ряда биологических особенностей опухоли, в том числеот порога метастазирования и скорости роста. Это означает, чтов случае позднего начала метастазирования и медленного роста метастазовбезрецидивный период будет длиннее, чем в случае ранней диссеминациии быстрого роста.

Высокая вероятность наличия отдаленных метастазов у многих больныхпервичным раком ободочной кишки позволяет заключить, что весьмачасто заболевание является системным уже к моменту хирургическоголечения. Из этого вытекает важный практический вывод: для адекватноголечения этой категории больных недостаточно выполнения толькооперативного вмешательства. Необходимо дополнительное системное(лекарственное) адъювантное лечение.

Адъювантное лечение - это терапия, которая проводится после радикальнойоперации и направлена на уничтожение отдаленных микрометастазовс целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости больных.

Наблюдение за больными раком ободочной кишки показывает, чтона момент хирургического вмешательства диссеминация происходитдалеко не всегда. В связи с этим естественно возникает вопрос,у кого из больных во время первичного лечения уже имеются отдаленныемикрометастазы?

К сожалению, пока абсолютные признаки наличия отдаленных микрометастазовнеизвестны. К вероятностным признакам относятся:

наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (N+)-
неблагоприятные морфологические особенности первичной опухоли(низкая степень дифференцировки, инвазия кровеносных сосудов ит.д.)-
превышение нормальных значений содержания раковоэмбриональногоантигена (РЭА или CEA) в сыворотке через 4 недели после операции.
На протяжении последних 40 лет наиболее эффективным цитостатическимпрепаратом при раке ободочной кишки остается 5-фторурацил. В основеего противоопухолевого действия лежит ингибирование процесса деленияклетки путем блокирования синтеза ДНК вследствие угнетения активностифермента тимидилат-синтетазы и образования структурно несовершеннойРНК из-за внедрения флуороурацила в её структуру.

Однако результаты применения 5-фторурацила в монорежиме нельзясчитать удовлетворительными.

Первым поворотным моментом в развитии адъювантного лечения ракаободочной кишки является выявление биохимических модуляторов активности5-фторурацила (фолиниевая кислота или лейковорин), которые обладаютспособностью повышать активность этого цитостатика. Механизм усиленияцитотоксического эффекта 5-фторурацила состоит в способности фолиниевойкислоты действовать на различные этапы метаболизма пиримидинов,и, в первую очередь, потенцировать способность антиметаболитаугнетать активность фермента тимидилат-синтетазы.

Вторым ключевым моментом развития адъювантного лечения рака ободочнойкишки является внедрение элементов биотерапии - моноклональныхантител и аутологичных вакцин.

Как и при опухолях других локализаций, изучение эффективностиадъювантного лечения рака ободочной кишки проводилось среди больных,имеющих высокий риск рецидива заболевания (III стадия или Duke`sC).

Остановимся на наиболее значимых исследованиях. В первую очередьэто исследование C.Moertel et al.(1990), результаты которого позволилирекомендовать в США комбинацию "5-фторурацил+левамизол (декарис)"в качестве стандартной для адъювантного лечения больных ракомободочной кишки с регионарными метастазами. В это исследованиебыли включены 929 больных, которые путем рандомизации были разделенына три группы: в I группе после операции назначался левамизол,во II группе - "5-фторурацил+левамизол" и в III группе(контрольной) больные наблюдались без адъювантного лечения. Прианализе показателей выживаемости и частоты рецидивов комбинация"5-фторурацил+левамизол" оказалась достоверно эффективнеемонотерапии левамизолом или наблюдения (таблица 1).

Таблица 1.
Результаты рандомизированного контролируемого исследования адъювантноголечения больных раком ободочной кишки (Moertel C. et al.,1990).

	Контроль	Левамизол	5-ФУ+левамизол
Число больных	315	310	304
Рецидивы	49%	48%	34%*
Выживаемость	58%	57%	71%**

* - р=0,0001- ** - р=0,0064
Схема "5-фторурацил+левамизол" является стандартной вСША для больных раком ободочной кишки с регионарными метастазамии включает:

5-фторурацил 450 мг/м2/сут. внутривенно в течение 5 дней- после28 дневного интервала препарат вводится в дозе 450 мг/м2 еженедельнов течение 11 месяцев-
левамизол (декарис) принимается по 150 мг/сут. в течение 3 днейкаждые 2 недели в течение 12 мес.
Точный механизм действия левамизола в данной схеме неизвестен-предполагается, так называемое "иммуномодулирующее"действие препарата.

В Западной Европе и США, наряду с предыдущей стандартной схемой,при адъювантном лечении больных раком ободочной кишки используетсякомбинация 5-фторурацила и фолиниевой кислоты (лейковорина). Втаблице 3 представлены результаты рандомизированных исследованийс использованием 5-фторурацила в комбинации с левамизолом илифолиниевой кислотой. Вопрос о предпочтительном использовании высокихи низких доз фолиниевой кислоты пока остается открытым (MichaelM., Zalcberg J., 2000).

Практически удобной и менее токсичной считается схема "5-фторурацил+низкиедозы фолиниевой кислоты":

фолиниевая кислота (лейковорин) 20 мг/м2 внутривенно с 1 по 5день-
5-фторурацил 425 мг/м2 внутривенно с 1 по 5 день, вводится струйносразу после фолиниевой кислоты. Обычно проводятся 5 циклов адъювантнойтерапии с интервалом 4 недели.
Серьезным недостатком комбинации 5-фторурацила и фолиниевой кислотыявляется сравнительно высокая токсичность, в первую очередь, гематологическаяи желудочно-кишечная (таблица 2). Как видно из таблицы, у 1/3больных развивается глубокая лейкопения, у ? - выраженная диареяи у 1/5 - тяжелый стоматит.

Таблица 2.
Частота побочных токсических реакций III и IV ст. при химиотерапии5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (лейковорин).

Побочные реакции III-IV ст.	% больных
Лейкопения (<2000)	29
Тромбоцитопения (<50.000)	3
Рвота*	8
Диарея**	18
Стоматит**	24

До последнего времени считалось, что комбинация 5-фторурацила слевамизолом и 5-фторурацила с фолиниевой кислотой имеют близкуюэффективность (Wolmarc N. et al.,1996) (таблица 3). Однако недавнобыло показано, что 12 месяцев лечения с использованием комбинации"5-фторурацил+левамизол" менее эффективно, чем 6 месяцевтерапии 5-фторурацилом и высокими дозами фолиниевой кислоты (FigueredA. et al.,1997). Кроме того, сторонники комбинации "5-фторурацил+фолиниеваякислота" считают, что 6 месяцев лечения более приемлемо длябольных и проще для системы здравоохранения, чем терапия в течение1 года. Вместе с тем, они признают и то, что у пожилых больных,а также лиц, страдающих выраженной сопутствующей патологией, предпочтениеследует отдавать комбинации 5-фторурацила с левамизолом. Таким образом,в настоящее время в рекомендациях по адъювантному лечению рака ободочнойкишки указываются обе схемы лечения.

Таблица 3.
Эффективность адъювантной химиотерапии с использованием режимов"5-фторурацил+левамизол" и "5-фторурацил+фолиниеваякислота".

5-ФУ+левамизол - эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+)	&darr- на 40% риск рецидива заболевания &darr- на 33% риск смерти от рака &uarr- на 12-15% абсолютную выживаемость
5-ФУ+фолиниевая кислота - эффективный режим у больных с регионарными метастазами (N+) и, возможно, без регионарных метастазов (N0)	&darr- на 35% риск рецидива заболевания &darr- на 22% риск смерти от рака &uarr- на 11% абсолютную выживаемость

По общему мнению, специалистов, адъювантная химиотерапия должнабыть начата в течение первых 5 недель после операции. Однако этоможет быть сделано и позже, например, в случае послеоперационныхосложнений.

В связи с тем, что наиболее частым местом метастазирования ракаободочной кишки является печень, в течение многих лет предпринимаютсяпопытки снижения частоты метастазов этой локализации с помощьюадъювантного использования регионарной портальной перфузии и облученияпечени. Первые исследования в этом направлении казались обнадеживающими,однако, в дальнейшем крупные исследования группы NSABP, клиникиМayо не выявили возможности снижения частоты метастазов в печеньс помощью регионарной портальной перфузии или облучения печенис одновременной химиотерапией 5-фторурацилом. В связи с этим обаэти метода в настоящее время не считаются стандартными и могутрассматриваться только в качестве экспериментальных. Тем не менее,исследования в этом направлении представляются крайне перспективными.

Современные рекомендации по адъювантному лечению больных операбельнымраком ободочной кишки выглядят следующим образом:

Стадия	Лечение
Duke`s A и В1*	Операция + наблюдение
Duke`s B2-3*	Операция + наблюдение или химиотерапия (индивидуально)
Duke`s C	Операция + адъювантная химиотерапия 5-фторурацил + фолиниевая кислота (лейковорин) или левамизол (декарис)

* - модификация классификации рака ободочной кишки по Duke`s
В1 - прорастание эпителиального слоя до мышечного, но мышечный слойне поражен
В2 - прорастание эпителиального и мышечного слоев
В3 - прорастание эпителиального, мышечного слоев и серозы
Противопоказанием для адъювантной химиотерапии у больных раком ободочнойкишки являются:

выраженная сопутствующая патология (сердечно-сосудистая, почечная,печеночная, сахарный диабет)-
неконтролируемые воспалительные изменения-
болезнь Крона, язвенный колит-
беременность.
В последние годы арсенал цитостатических препаратов эффективныхпри раке ободочной кишки пополнился рядом цитостатиков. Срединих: специфический ингибитор тимидилат-синтетазы - ралтитрексид(томудекс), ингибитор топоизомеразы I иринотекан (кампто), платиновыйаналог третьего поколения - оксалиплатин (элоксатин), селективныйопухолеактивируемый фторпиримидин капецитабин (кселода) и комбинированныйпрепарат фторафура и урацила - УФТ. Эти препараты в настоящеевремя интенсивно изучаются как в монорежиме, так и в комбинациис 5-фторурацилом, в том числе в качестве адъювантного лечения.Предварительные результаты свидетельствуют о том, что, вероятно,в ближайшем будущем в стандартное адъювантное лечение больныхраком ободочной кишки будут внесены коррективы.

Как уже указывалось, необходимость проведения адъювантной терапиибольным с регионарными метастазами (Duke`s C) не вызывает сомнения,однако такой определенности нет для группы больных без регионарныхметастазов (Duke`s B). Причина противоречивости данных об эффективностиадъювантной химиотерапии в гетерогенности данной группы, котораявключает пациентов как с опухолями высокой степени злокачественности,так и относительно доброкачественными. Несмотря на проведениеряда крупномасштабных исследований (IMPACT B2, NSABP C01-04) проблемапока не решена.

Одним из путей решения проблемы подбора больных стадии Duke`sB для адъювантной химиотерапии является поиск различных маркеров,определяющих прогноз заболевания и эффективность лечения. К нимотносится определение:

микросателлитной нестабильности в опухоли-
уровня экспрессии тимидилат-синтетазы-
уровня экспрессии дигидропиримидин-дегидрогеназы (DPD)-
уровня экспрессии тимидин-фосфорилазы.
Использование биотерапии с адъювантной целью при раке ободочнойкишки представляется очень перспективным. В настоящее время дляэтого применяются аутологичные вакцины и моноклональные антитела.

Наиболее убедительные данные об эффективности вакцинотерапиибыли получены в рандомизированном контролируемом исследованииJ. Vermorken et al.(1997). В этом исследовании часть больных получалааутологичную вакцину, приготовленную из облученных клеток опухолибольного (4 внутрикожных вакцинации), другая часть - наблюдаласьи не получала адъювантного лечения. Адъювантное применение аутологичнойвакцины позволило достоверно снизить частоту рецидивов заболевания,а также число больных, умерших от данной опухоли. Причем эффективностьэтого метода оказалась сопоставимой с адъювантной химиотерапией.

Эти результаты были подтверждены при мета-анализе 3 рандомизированныхисследований с участием 723 больных (Hoover H. et al., ASCO, 1999).При этом у пациентов, получавших вакцинотерапию, констатированоувеличение безрецидивной выживаемости в 1,59 раза и общей выживаемостив 1,45 раза.

Серьезным недостатком метода является необходимость приготовлениявакцины для каждого больного индивидуально в соответствии с определеннымистандартами. Это является причиной её высокой стоимости, так какпо существу требует индивидуального производства лекарственногопрепарата со всеми высокими требованиями по стандартизации и санитарно-гигиеническимусловиям. По этой причине в настоящее время этот метод остаетсясугубо экспериментальным.

Дальнейшие исследования в области вакцинотерапии при злокачественныхопухолях (особенно с модифицированными универсальными вакцинами)представляются крайне перспективными.

Другим новым и также очень интересным направлением биотерапиипри раке ободочной кишки является применение моноклональных антител.Эдреколомаб (панорекс) является мышиным моноклональным антителомк поверхностному антигену аденокарциномы 17-1А. Эффективностьэдреколомаба в настоящее время изучается в крупномасштабных рандомизированныхисследованиях.

Коммерчески доступных моноклональных антител для лечения больныхраком ободочной кишки пока нет.

Несомненным преимуществом моноклональных антител перед химиотерапиейявляется возможность терапевтического воздействия на неделящиесяклетки в фазе G0, которые обычно нечувствительны к цитостатикам.По этой же причине чрезвычайно интересным представляется комбинированиестандартной химиотерапии с моноклональными антителами.

Таким образом, суммируя приведенные выше данные, можно заключить,что сегодня адъювантная терапия должна проводиться после операциивсем больным раком ободочной кишки с регионарными метастазами(N+), так как позволяет достоверно увеличивать показатели общейи безрецидивной выживаемости. Вопрос о целесообразности проведенияадъювантного лечения больным без регионарных метастазов (N0) решаетсяиндивидуально при наличии других неблагоприятных прогностическихпризнаков:

молодой возраст пациента-
неблагоприятные прогностические гистологические признаки (прорастаниестенки кишки, низкая степень дифференцировки)-
неуверенность хирурга в радикальности вмешательства-
повышение уровня раковоэмбрионального антигена выше нормы через4 недели после операции.