Акушерство и гинекология- лечение климонормом климактерических расстройств у женщин вперименопаузе

Я.З.Зайдиева

Научный Центр Акушерства, гинекологиииперинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И.Кулаков), Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/01_02/45.shtml

Около ста лет назад заместительная гормональная терапия(ЗГТ) была впервые введена в медицинскую практику. В 1896 г. в медицинскомжурнале Munchner Medizinische Wochen-schrift появилась первая публикациядоктора Mond об использовании гомогенизированного экстракта яичниковкоров для лечения женщин после гистерэктомии. Почти в то же время,месяцем позднее, доктор F.Mainzer опубликовал результаты своих экспериментовс применением порошка экстракта яичников коров, использованных длялечения женщин после овариоэктомии. В 1926 г. первый эстрогенныйпрепарат был синтезирован Ernst Laqueur. В 1932 году Geiot и Spielmannвысказали идею лечения климактерических симптомов эстрогенами.
За истекшие годы во многом удалось понять патофизиологиюклимактерия и природу действия половых гормонов. Благодаря этомустал возможным синтез ряда гормональных препаратов с очень высокимтерапевтическим эффектом. В настоящее время арсенал лекарственныхсредств, предназначенных для помощи женщинам в климактерическомпериоде, включает множество препаратов- сюда относится, конечно,и климонорм. Все эти препараты обладают собственными характеристиками,определяющими их использование в клинической практике.
Все препараты содержат примерно равные количестваэстрогена, но значительно отличаются по количеству содержащегосяв них гестагена. Основная идея - оптимальная доза эстрогена приминимальном количестве гестагена.
Климонорм - оральный препарат, предназначен длялечения климактерических расстройств у женщин старших возрастныхгрупп. В России климонорм разрешен для медицинского применения с1993. Климопорм представляет собой секвенциальный (двухфазный) препарат,включающий первую, исключительно эстрогенную фазу и вторую, комбинированнуюэстроген-прогестиновую фазу.
Принимаемый перорально эстрадиола валерат полностью абсорбируется.В процессе абсорбции на слизистой мембране тонкого кишечника припрохождении через печень эстрадиола валерат гидролизуется в эстрадиоли валериановую кислоту. Таким путем образуются природный эстрадиоли его метаболиты - эстрон и эстриол. При пероральном приеме 3-6%дозы остается неизменной, биологически пригодной формой эстрадиола.Отношение эстрона к эстрадиолу составляет 4-5.
1. В течение первого часа после приема концентрацияэстрадиола в сыворотке крови достигает терапевтической дозы.После всасывания эстрогены связываются с протеинами и транспортируютсяв органы-мишени. Приблизительно 37% эстрадиола связывается с половымистероидсвязывающими глобулинами и 61% - с альбуминами. Эстрадиоли его метаболиты - эстрон и эстриол - выводятся через почки в течение48 ч в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот, оставшаясячасть попадает через желчь в кишечный тракт. В то же время эстрон-сульфатработает как "резервуар" эстрадиола для организма. Добавляемый кэстрогенам в последних 12 таблетках прогестин - левоноргестрел,- помимо сильного ге-стагенного действия обладает также относительносильным антиэстрогенным и незначительным андрогенным эффектами.Преимущество левоноргестрела по сравнению с норгест-релом состоитв том, что левоноргестрел сам по себе является биологически активным,в то время как у норгестрела эффективна только d-конфигурация.
Левоноргестрел, принятый внутрь, обладает практически100% биодоступностью, практически не подвергаясь метаболизму в печени.Он быстро абсорбируется и всасывается слизистой кишечника. Максимальнаяконцентрация препарата в сыворотке крови достигается в течение 1-4ч после приема. Левоноргестрел связывается с альбуминами сывороткии специфическими половыми стероид-связывающими глобулинами на 93-95%. Он также накапливается в различных органах и тканях.Выделение происходит примерно равными частями с мочой (40-60%) ис желчью через кишечник (30-40%).

Рис. 1. Изменение уровней холестерина и триглицеридов на фонелечения климонормом.

Видео: СТУДИЯ-41, программа "Полезный вечер". Зрелые годы. Менопауза. Интервью с Е.В. Пискуновой

Климонорм стал в России одним из первых препаратов,широко применяемых для ЗГТ, и поэтому у большинства гинекологовуже имеется личный опыт его применения.
Климонорм может длительно применяться не толькопри лечении острых климактерических расстройств, но и принеобходимой профилактике. Климонорм подходит как лечебноесредство для женщин в перименопаузе, когда еще важно сохранениерегулярного менструального цикла. Он может быть также рекомендованженщинам, перенесшим операцию овариоэктомии, или с синдромом истощенияяичников. Климонорм можно включить в число первоочередных лекарств,которые обеспечат женщине многолетнюю профилактику в климактерии.
Предметом настоящей работы, проведенной коллективомсотрудников нескольких подразделений, явилась оценка эффективностиклимонорма при явных признаках климактерического синдрома. Результатыв этой области, оцененные с помощью индекса Куппермана, убедительнодоказали высокую эффективность препарата для лечения ранних проявленийдефицита эстрогенов. Необходимо отметить, что самым важным выводомиз этой фазы наблюдений является отсутствие равенства между объективнымипоказателями гормонального статуса (эсгра-диол, ФСГ, ЛГ) и тяжестьюсубъективных симптомов у женщин в перименопаузе. Так, появлениепервых симптомов климактерического синдрома может наблюдатьсяу женщин при сохраненном (укороченном) или нестабильном ритмеменструаций при нормальном уровне эстрогенов, но повышенном ФСГи сниженной концентрации прогестерона.
Второй этап работы был посвящен лабораторнымисследованиям. Они не только показали положительное воздействиедлительной ЗГТ на восстановление цикличности менструального цикла,но и фактически подтвердили защитное действие климонорма, котороевыражается в благоприятном изменении показателей липидного спектракрови и костного ремоделирования.Приведенные ниже результаты исследования (измерение толщины эндометрияпри УЗИ, вакуум-кюретаж эндометрия) подтверждают, что доза гестагенногокомпонента на лечебный цикл, содержащаяся в препарате, достаточнадля предупреждения развития гиперплазии слизистой оболочки матки.
Ниже представлены результаты обследования илечения 113 женщин, средний вонзает которых составил 50,1+0,7лет в возрастном диапазоне 40-56 лет (40-44 лет -19 женщин- 45-49лет - 35- 50-54 года - 50- 55-56лет - 9). Средний возраст наступления менопаузы - 48±0,9 лет-исходная масса тела 70,9±11,2 кг. Средние показа артериальногодавления (АД): систолическое 129,5±14,5 мм рт. ст.- диастолическое- 82,6±9,6 мм рт. ст. с колебаниями: 105/60-160/90 мм рт. ст.К моменту лечения климонормом из общего числа пациенток регулярныйменструальный цикл был у 18, нерегулярные менструальные кровотеченияс интервалом 2-6 мес - 46, менструации отсутствовали более 1 годау 49 больных. У всех женщин были типичные климактерические симптомы(КС) различной степени выраженности, подтвержденные повышеннымуровнем ФСГ в крови. Тяжесть КС оценивали с помощью индекса Куппермана(ИК). Показатели ИК распределились следующим образом: 15 баллов- у 3 (2,7%) пациенток, 15-20 баллов - у 9 (8%), 20-35 баллов - у 81 (71,7%), более 35 баллов -у 20 (17,7%). Среднее значение ИК -28,3±б,7 баллов. Гормонотерапиюи наблюдение проводили от 6 мес до 2-3 лет.
Пациентки проходили обследование непосредственноперед терапией и спустя 3,6 и 12 мес терапии. Все женщины с легкойи средней степенью тяжести КС уже после лечения климонормом втечение 3 мес практически не имели жалоб. Существенное улучшениепосле 3-месячного лечения наступило у 70,1%, достигнув максимумаклинического эффекта (почти 100%) к 6-му месяцу терапии.
Наиболее выраженное снижение интенсивности проявленийКС касалось, как и ожидалось, приливов и повышенной потливости.Перед началом лечения у 96,9% женщин выявлены приливы: сильные- в 35% случаев, средней интенсивности - в 38,9% случаев, слабые- в 23% случаев. После 6 мес лечения климонормом только у 6,2%женщин оставались приливы, интенсивность которых была слабой.Подобные улучшения были отмечены относительно` потливости. Доначала терапии 91,2% женщин жаловались на очень сильную потливость(33%), на среднюю (38%) и незначительную (21,2%). Спустя полгодатерапии только 12,7% пациенток жаловались на легкую потливость.
При оценке эффективности терапии климонормом"хороший" и "очень хороший" эффект достигнут в 90,7% случаев,"удовлетворительный" - в 3,7% и "плохой" - в 5% случаев.
На протяжении всего периода наблюдения массатела пациенток оставалась стабильной, кроме 2 случаев увеличенияболее 5 кг. Терапевтическое влияние ЗГТ климонормом на показателиартериального давления (систолического и диастолического) крови сравнивалось сисходными величинами. Значения показателей АД в начале и в концелечения не претерпели существенных изменений.
Поскольку переносимость и безопасность гормональныхсоединений являются одним из важных условий при длительном ихиспользовании, проводилось изучение влияния климонорма на "маркеры"здоровья печени. Исходно все показатели находились в пределахнормативных значений, кроме повышенного уровня холестерина у 64%женщин. Отсутствие изменений активности ГТТП в течение 6 мес терапиисвязано, по-видимому, с низкой ге-патотоксичностью препарата.В общем на фоне терапии не наблюдали существенных изменений показателейфункциональной активности печени. Вместе с тем через 3 мес терапииуровень глюкозы снизился на 8,2%, и эта закономерность сохраняласьв дальнейшем, что является, безусловно, положительным эффектомлечения. Также положительным является и снижение на фоне приемаклимонорма уровня общего холестерина на 6,2% и уровня триглицеридовна 11,1%. (рис. 1).
Рис. 2. Реакция эндометрияна фоне ЗГТ климонормом.

Видео: "Искусственный климакс" при ЭКО оплодотворении

Наиболееполная картина характера изменений липид-ного спектра крови уженщин в перименопаузе была получена при детальном исследованииконцентрации различных классов липопротеинов. Помимо гиперхолесте-ринемииобращало на себя внимание снижение антиате-рогенной фракции липидов(ХС-ЛПВП) в 63% случаев и повышение атерогенной фракции липидов(ХС-ЛПНП) у каждой третьей больной, что является неблагоприятнымфактором, приводящим к возникновению риска развития атеросклероза.Одним из особо значимых показателей при анализе влияния ЗГТ налипидный обмен является ХС-ЛПВП. Это обусловлено тем, что разныепрогести-ны, использующиеся в составе препаратов для ЗГТ, могутоказывать на него различный эффект, в том числе и негативный.Климонорм оказывал прирост на 8% сниженных исходно ХС-ЛПВП, чтоявляется положительным моментом и свидетельствует о том, что левоноргестрелв используемой дозе (0,15 мг) не оказывает отрицательного влиянияна эту фракцию липидов. Кроме того, положительным является снижениефракции ХС-ЛПОНП, несмотря на некоторое повышение ХС-ЛПНП. Посовокупности воздействия климонорма на различные фракции липидовкрови отмечено снижение коэффициента атеро-генности.
Еще один важный аспект - состояние гормонозависи-мыхорганов-мишеней и их реакция на ЗГТ у женщин пе-рименопаузальноговозраста. Рентгенологическая картина молочных желез при маммографииу обследованного контингента женщин в 66% соответствовала возрастнымизменениям и характеризовалась тотальным замещением всех структурныхэлементов молочных желез жировой тканью (жировая инволюция)- у34% женщин выявлена диффузная мастопатия с преобладанием фиброзаи фиб-роаденоза (выявленные изменения не являются противопоказаниемдля назначения ЗГТ). При повторной маммографии на фоне 1-2 леттерапии климонормом отрицательной динамики не выявлено ни в одномслучае.
Выбор циклического режима ЗГТ (климонорм), включающегоэстрогенный и прогестагенный компоненты, для женщин перименопаузальноговозраста обусловлен необходимостью одновременного лечения климактерическогосиндрома и обеспечения медикаментозно индуцированной регулярнойотслойки эндометрия (менстру-альноподобной реакции). Назначениепоследовательно эстрогенов и прогестагенов (не менее 10 дней ежемесячно)необходимо женщинам с интактной маткой для профилактики развитиягиперпластических процессов в эндометрии. В этом и проявляетсяпреимущество относительно сильного антиэстрогенного действия производных19-норстероидов и особенно левоноргестрела, входящего в составклимонорма, на эндометрий.
Менструальноподобные кровотечения при циклическомрежиме ЗГТ считаются регулярными, если сроки их начала в течение3 последовательных циклов отличаются не более чем на 3 дня и совпадаютс окончанием приема комбинированной фазы препарата. По нашим данным,у пациенток с сохраненным ритмом менструаций они оставались регулярнымив 100% случаев. При нерегулярном ритме у женщин в перименопаузена фоне терапии климонормом восстанавливались ежемесячные кровотеченияв 88,4% случаев, в остальных случаях ответной реакции не было(пациентки в ранней постменопаузе).
Преимущества трансвагинальной эхографии длявыявления патологии гениталий у пациенток пожилого возраста очевидны,так как она позволяет справиться с трудностями наполнения мочевогопузыря, связанными со слабостью мышц тазового дна и опущениемстенок влагалища, а также наличием ожирения, нередко характернымдля женщин данной возрастной группы. Динамическое наблюдение каждые6 мес на протяжении 2 лет за состоянием органов малого таза спомощью ультрасонографии не выявило статистически значимых измененийструктуры и размеров яичников на фоне климонорма в сравнении сисходными данными. В первые 6 мес лечения у части женщин с отсутствиемсамостоятельных менструаций более года наблюдалась тенденция кувеличению (на 5,8%) длины матки. В последующие месяцы размерыматки оставались неизменными. В практической деятельности особоговнимания заслуживает проведение ЗГТ женщинам с миомой матки иклимактерическим синдромом. ЗГТ данным пациенткам может быть назначенапри наличии миоматозных узлов (не более 3) межмышечной и подбрюшиннойлокализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2,5см, при нормальных размерах матки. При выборе ЗГТ предпочтениеследует отдать препарату, в состав которого входит гестаген норстероид(в частности климонорму). На фоне гормонотерапии каждые 6 меснеобходим ультразвуковой контроль, так как в некоторых случаях(пролиферирующая миома) может наблюдаться, по нашим данным, на8,9% тенденция к увеличению размеров миоматозных узлов в первые месяцылечения. При отсутствии дальнейшей динамики роста ЗГТ может бытьпродолжена.
Толщину и однородность эндометрия измеряли при УЗИ (эндовагинальным датчиком) исходно и в дни комбинированнойфазы приема климонорма. Климонорм назначали только при "линейном"эндометрии или его толщине, не превышающей 4-5 мм, что свидетельствуетоб отсутствии патологических изменений в слизистой оболочке матки.Для подтверждения этого женщинам амбула-торно проведен вакуум-кюретажэндометрия атравматич-ной кюреткой Pipelle Cornier. С целью выяснениясостояния эндометрия на фоне комбинированной фазы 6-го цикла терапииКлимонормом проведено сравнительное изучение толщины "маточногоэха" и результата гистологического исследования эндометрия.
Наличие в последних 12 таблетках климонормаи эст-рогенного, и прогестагенного компонентов индуцировало циклическиепревращения в эндометрии и способствовало увеличению его толщиныв среднем до 6,3±0,7 мм. Морфологическая картина эндометрия, полученногов эти же дни, указывала на наличие эстроген-гестагенных влияний,проявлявшихся пролиферативными (37%) или секреторными (51,8%)преобразованиями в эндометрии и редко (3,7%) атрофией. Гиперплазиии атипии слизистой матки не обнаружено ни в одном случае. Такимобразом, утолщение эндометрия на фоне циклического режима ЗГТиндуцировано принимаемыми препаратами, содержащими эстрогенныйи прогестагенный компоненты, и может быть сравнимо с изменениямив слизистой оболочке матки, происходящими у женщин фертильноговозраста (рис. 2).
Одним из отсроченных метаболических нарушений,возникающих примерно у каждой третьей женщины в отдаленные срокипостменопаузы, является постменопау-зальный остеопороз - системноезаболевание, характеризующееся снижением костной массы, нарушениеммикроархитектоники, приводящим к повышению ломкости костей и предрасположенностик переломам. Частота переломов костей у женщин 50-54 лет и старшевозрастает в 4-7 раз по сравнению с молодыми. Среди женщин с переломамикостей остеопороз обнаруживается у 70%.
Постменопаузальный остеопороз называют "безмолвнойэпидемией", так как потеря массы кости происходит исподволь идиагностируется уже после переломов. С наступлением менопаузыпри закономерном дефиците половых гормонов процесс потери костноймассы значительно ускоряется, особенно в первые 5 лет постменопаузы,и составляет ежегодно 3/6 потери кортикальной и до 5% трабекулярноймассы (губчатый слой кости). При постменопаузальном остеопорозепоражаются кости с губчатым веществом (тела позвонков, дистальныеи про-ксимальные отделы трубчатых костей, пяточная кость, шейкабедра).
Прямой эффект половых гормонов (эстрадиола,прогестерона и тестостерона) на кости осуществляется посредствомсвязывания их со специфическими рецепторами на остеобластах (клетки-созидатели)и остеокластах (клетки-разрушители). Поэтому в настоящее времяпринято называть губчатое вещество костей "третьим органом-мишенью"для половых гормонов. Среди так называемого Золотого стандартаантирезорбтивной терапии ЗГТ по эффективности занимает первое место.
При изучении состояния минеральной плотностикостной ткани (МПКТ) с помощью остеоденситометрии на уровне лучевойкости среди наблюдаемой группы пациенток у 45 женщин выявлен остеопороз(снижение МПКТ на 4-6%). Нафоне 12 мес лечения климонормом установлено увеличение массы костнойткани в среднем на 2,6±0,5% по сравнению с исходными данными.
Полученные данные свидетельствуют об антирезорб-тивномэффекте климонорма. Вполне очевидно, что этот эффект обусловленособенностью входящих в состав климонорма компонентов (эстрадиолавалерата и лево-норгестрела). Основной механизм действия эстрадиолавалерата обусловлен сходством метаболического эффекта с эндогеннымиэстрогенами и высокой способностью связываться с собственнымирецепторами в костной ткани. Костно-протективное действие эстрогеновподкрепляется суммарным влиянием прогестагена - левоноргест-рела,оказывающего в совокупности с прямым гестаген-ным эффектом дополнительныйандрогенный эффект.
На основании полученных результатов можно сделатьследующие выводы:
-Терапия климонормом эффективноснижает частоту и тяжесть климактерического синдрома у женщинв перименопаузе, что было доказано снижением ИК.
- ЗГТ климонормом не способствует увеличениюмассы тела и повышению АД.
- ЗГТ климонормом обеспечивает регулярностьи стабильность менструального цикла у женщин в перименопаузе,что является реальной профилактикой развития гиперпластическихпроцессов в эндометрии и подтверждено данными ультразвуковогомониторинга и гистологическим исследованием эндометрия.
- Кпимонорм не имеет серьезных побочных эффектови не оказывает негативного влияния на биохимические показателикрови.
- На фоне терапии климонормом отмечается увеличениеМПКТ на 2,6% за год.