Акушерство и гинекология- менопауза перспективы применения левоноргестрел-рилизинг системы впременопаузе

В.Н. Прилепская, Л.И. Острейкова

Научный центр акушерства,гинекологии и перинатологии РАМН (дир. - акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков),Москва

consilium-medicum.com/media/gynecology/00_02/54.shtml

Многолетний опыт практической гинекологии показывает, что предменструальный синдром (ПМС) чаще является следствиемнарушения функции высших регулирующих механизмов.
Известно, что 55%женщин в пременопаузе, у которых основные гормональные параметрыменструального цикла еще не изменены, страдают ПМС.
Многие авторы выделяютследующие формы клинической картины ПМС:
• нервно-психическую, характеризующуюся преобладанием нервно-психическихсимптомов (раздражительность, депрессия, слабость, плаксивость,иногда агрессивность);
• отечную, при которой наблюдаются выраженные отеки, мастодиния,потливость, вздутие живота и др.;
• цефалгическую, основными симптомами которой являютсяголовные боли типа мигрени, ощущение "выпирания глазного яблока",отечность глаз;
• кризовую, характеризующуюсяпоявлением симпатико-адреналовых кризов.
В зависимости отколичества симптомов, длительности и интенсивности их проявленияразличают легкую и тяжелую формы ПМС и выделяют три стадии ПМС:
• компенсированную, при которой симптомы с годамине прогрессируют, появляются во II фазе менструального цикла и снаступлением менструации исчезают;
• субкомпенсированную, при которой тяжесть заболеванияс годами усугубляется, симптомы ПМС исчезают только после менструации;
• декомпенсированную, при которой симптомы наблюдаютсяеще в течение нескольких дней после прекращения менструации, а периодымежду прекращением и появлением симптомов постепенно сокращаются.
Как известно, у женщинв пременопаузе преобладает нервно-психическая (38,5%) форма ПМС[1].
У женщин с ПМС выявленынекоторые особенности гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпочечниковойсистемы. В частности, авторы отмечают абсолютную или относительнуюгиперэстрогению, связанную с повышением уровня эстрогенов и снижениемуровня прогестерона, а также соотношением эстроген/прогестерон [2,3].
В 1931 г. A.Frankвпервые доказал, что ПМС обусловлен избыточным уровнем эстрогенов,которые способны задерживать натрий, что приводит к задержке жидкостив межклеточном пространстве и возникновению отеков.
Повышенное содержание серотонина, альдостерона, гистамина,кортизола, пролактина наряду с гиперфункцией коры надпочечниковотмечается во II фазе менструального цикла.
Повышение глюкокортикоидной и минералкортикоидной функциикоры надпочечников у пациенток с ПМС переходного возраста при достоверносниженной концентрации АКТГ в крови свидетельствует о глубоком нарушенииадаптационных механизмов с истощением секреции АКТГ гипофизом.
У 1/3 пациенток,страдающих в пременопаузе ПМС, в дальнейшем отмечаются тяжелые формыклимактерического синдрома, характеризующегося у каждой третьейиз них атипичным течением [1].
Особенно нуждаютсяв лечении пациентки с атипичным течением ПМС и климактерическогосиндрома. Рано начатая адекватная терапия является условием профилактикисердечно-сосудистых заболеваний, гиперпластических процессов эндометрияи молочных желез и других патологических состояний репродуктивнойсистемы. Имеются данные о том, что нарушение функции репродуктивнойсистемы у женщин в пременопаузе ассоциируется с повышением рискавозникновения рака молочных желез вследствие отсутствия прогестероновойзащиты и увеличения риска пролиферации ткани молочной железы.
Женщины в пременопаузе чаще страдают дисфункциональнымиматочными кровотечениями (ДМК), которые также возникают вследствиеабсолютного или относительного дефицита прогестерона. В этом периодевозрастает частота нарушений менструальной функции по типу меноррагии,чаще диагностируются миома матки, гиперпластические процессы эндометрияи молочных желез, климактерические расстройства, причем все этинарушения наиболее часто возникают у пациенток, ранее страдавшихПМС.
Таким образом, особую значимость приобретает тактика леченияпациенток с вышеуказанной патологией.


Для лечения ПМС в последние годы используются агонистырилизинг-гормонов, фармакологическое действие которых основано наполной блокаде гонадотропной функции гипофиза, что приводит к возникновениютак называемой временной "фармакологической" менопаузы.
Однако при использовании агонистов рилизинг-гормонов возможныпобочные реакции: снижение либидо, лабильность, депрессии, приливы,незначительная деминерализация костей.
Имеются данные об эффективном лечении больных ПМС в пременопаузеантигонадотропином даназолом в дозе 400 мг/сут. Даназол подавляетпродукцию гипофизом гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Однако возможностьвозникновения побочных реакций при использовании данного препарата(задержка жидкости в организме, незначительный гирсутизм, приливы,гипергидроз, уменьшение размера молочных желез, тошнота, головокружение,эмоциональная лабильность, головная боль, выпадение волос), еговысокая стоимость, а также нередко наличие у женщин после 45 летсистемных изменений побуждают продолжать поиски других методов лечения.
По мнению J.Barrington[4], с целью профилактики остеопороза, который может развиться придлительном их использовании, помимо антигонадотропинов или агонистовЛГ-РГ необходимо назначать препараты для заместительной гормональнойтерапии (ЗГТ). Его опыт применения имплантанта, содержащего 100мг эстрадиола и левоноргестрел-рилизинг-системы (ЛРС), у пациентокс симптомами ПМС свидетельствует о высокой эффективности предложенногометода. Известно, что имплантант эстрадиола подавляет функцию яичникови тем самым купирует симптомы ПМС, но возникает опасность развитиягиперпластических процессов эндометрия и молочных желез [5].
Прогестерон-терапия натуральными или синтетическими препаратамишироко используется при лечении ПМС. Имеются клинические данныео совместном применении эстрадиола с прогестероном. При этом у женщинв пременопаузе предпочтительнее использовать низкие дозы в течениедлительного времени.
K.Andersson и соавт.[3] показали высокую эффективность совместного использования ЛРСи имплантанта эстрадиола.
ЛРС предотвращает возможность развития гиперпластическихпроцессов эндометрия и одновременно обеспечивает эффективную контрацепцию,что является чрезвычайно важным в этом возрастном периоде.
ЛРС представляетсобой Т-образное внутриматочное средство (ВМС), содержащее 52 мглевоноргестрела, который расположен вокруг вертикального плеча ввиде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановоймембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкг/сут,через 5 лет - 14 мкг/сут. Общий размер ЛРС 32 мм. Рекомендуемыйсрок использования - 5 лет, после чего ВМС должна быть удалена илизаменена новой. Впервые результаты 5-летнего изучения эффективностии приемлемости ЛРС опубликованы в 1986 г. T.Luukkainen и соавт.[6].


По данным J.Sivinи соавт. (1991), ЛРС можно использовать в течение 7 лет, т.к. втечение этого периода эффективность и безопасность системы сохраняются.Сывороточная концентрация левоноргестрела в течение 7 лет поддерживаетсяна среднем уровне и мало отличается от таковой в первые 2 года примененияЛРС. Подсчитано, что при выделении 20 мкг левоноргестрела в суткиуровень гормона в крови и органах-мишенях ниже, чем при использованиилюбого другого гестогенного метода (мини-пили, норплант, депо-провера).
Левоноргестрел - наиболее сильнодействующий из 19-норстероидов,быстро и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляетбиологическую активность без предварительных превращений. Он обладаетболее длительным периодом полураспада, что обеспечивает его 100%биологическую активность.
Рецепторы к прогестеронуимеются во многих тканях организма: в матке, клетках слизистой цервикальногоканала, мочевом пузыре, костной системе, в сосудистой стенке, вголовном мозге и т.д. Доказано, что прогестагены обладают способностьювлиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путемсвязывания с прогестероновыми рецепторами в ЦНС.
N.J.MacLusky в 1980 г. доказал, что левоноргестрел оказываеттакже гипотонический эффект, который может быть использован длялечения ПМС, особенно его нервно-психической формы.
Левоноргестрел оказываетспецифическое действие на эндометрий, тормозя его секреторные преобразования.Локальное выделение левоноргестрела обеспечивает его высокие концентрациив эндометрии. Уровни гормона в миометрии и маточных трубах оченьнизкие и не зависят от продолжительности использования ЛРС. Результатыклинического исследования показали, что на фоне применения ЛРС железыэндометрия становятся атрофичными, эпителиальные клетки неактивными,в строме происходит децидуальная реакция, эндометрий теряет чувствительностьк эстрадиолу яичников. Сосудистые изменения в эндометрии заключаютсяв утолщении стенки артерий, уменьшении числа спиральных артериоли тромбозе капилляров. Кроме того, в эндометрии отмечается асептическаявоспалительная реакция, которая характеризуется повышенным количествомнейтрофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов.
Все эти изменения эндометрия наблюдаются в течение трехциклов после введения ЛРС и в дальнейшем остаются стабильными, итолько после прекращения использования системы состояние эндометрияв течение 1-го месяца нормализуется.
Pekonen с соавт.(1992 г.) показали, что на фоне применения ЛРС в эндометрии повышаетсяпродукция протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста-I,который является ингибитором митотического влияния эстрогенов наэндометрий.
Кроме того, левоноргестрелингибирует секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего)гипофиза и, как следствие этого, предотвращает овуляцию. Результатымногоцентровых исследований показали, что у некоторых женщин, применявшихЛРС, наблюдается ановуляция. (Sivin J. et al., 1994).
В плазме левоноргестрелсвязывается главным образом с белком, связывающим половые стероиды.Повышенные уровни этого глобулина и левоноргестрела обнаружены уженщин с ановуляторными циклами, что может служить объяснением подавленияфункции яичников при его применении.
Левоноргестрел связывается с рецепторами гамма-аминомаслянойкислоты (ГАМК), которая является естественным медиатором мозговойткани и оказывает психотропное действие на организм женщины, чтонашло свое применение при лечении некоторых форм предменструальногосиндрома, проявляющихся в депрессии, агрессии и мигрени. (HuberJ., 1998)
Таким образом, ЛРСявляется перспективным методом лечения ПМС у женщин в пременопаузе,т.к. действует непрерывно и, что особенно важно, обеспечивает низкиедозировки гормона, дающие не только лечебный, но и контрацептивныйэффект.
Клинические данныепоказали, что у 56% пациенток на фоне применения ЛРС исчезли симптомыПМС [4].
Имеются данные обуспешных результатах лечения железодефицитной анемии у женщин собильными и длительными менструациями, которые часто встречаютсяв пременопаузе. Уменьшение объема и длительности менструальной кровопотерина фоне применения ЛРС приводит к увеличению уровня гемоглобинав крови и содержания железа в организме. Данные Andersson и Rybo,1990 свидетельствуют, что после 3 мес использования ЛРС происходитуменьшение объема кровопотери на 86%, а через 12 мес использованияна 97%. После 1 года применения ЛРС концентрация ферритина в сывороткезначительно повышается (до 13,5 мкг/л). I.Milsom и соавт. [7] провелисравнительную оценку ЛРС с флурбипрофеном и трансаминовой кислотой.Результаты этого исследования показали, что при использовании ЛРСдостигалось более значительное уменьшение объема и длительностименструальной кровопотери, чем при использовании флурбипрофена вдозе 100 мг в день, на протяжении 5 дней и трансаминовой кислотыв дозе 1,5 г в течение трех дней и 1 г в день в течение 4-5 дней.
В многоцентровомсемилетнем исследовании было продемонстрировано, что у женщин смиомой матки выявлен лечебный эффект при использовании ЛРС. Весьмаважно, что, по данным ряда исследователей, на фоне использованияЛРС происходит значительное уменьшение риска развития миомы матки.
Существуют экспериментальные данные, показывающие связьизменения концентрации инсулиноподобного фактора роста-I, влияющегона регресс миомы матки, с применением ЛРС.
ЛРС используется для защиты эндометрия при проведении заместительнойгормонотерапии эстрогенами. Главным преимуществом этого средстваперед другими видами гестогенов является минимальная кровопотеря,а также отсутствие системных побочных влияний, что очень важно дляженщин в пременопаузе.
Следует также отметить,что риск остеопороза при использовании ЛРС снижается вследствиеповышения абсорбции кальция костью и укрепления костной ткани засчет повышения усвояемости кальция, что очень важно для женщин переходноговозраста.
Таким образом, ЛРСявляется новым методом, особенно перспективным у женщин в пременопаузеввиду высокой контрацептивной эффективности и относительно низкогочисла побочных реакций. Кроме того, ЛРС обладает лечебными свойствамипри лечении меноррагии, дисменореи, миоме матки, рецидивирующейгиперплазии эндометрия и анемии.
Все вышеизложенноеоткрывает новые возможности как профилактики, так и лечения патологическихсостояний в пременопаузе.
Литература:
1. Комарова Ю.А. Предменструальный синдром у женщин переходного возраста.Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1987.
2. Barrington J.W. and Bowen-Simpkins P. (1997).The levonorgestrel intrauterine system in the management of menorrhagia.Br J Obst Gyn, 1997- 104: 614-6.
3. Andersson K., Mattsson L.A., Rybo G., StadbergE. Intrauterine release of levonorgestrel-a new way of adding progestogenin hormone replacement therapy. Obst. Gyn, 1999- 79: 963-7.
4. Barrington J.W., O`Leary and P. Bowen-Simpkins(1997). Management of refractory pre-menstrual syndrome using subcutaneousoestradiol implants and levonorgestrel intrauterine systems. Ibid1997- 17(4): 416-7.
5. Magos A.L., Brincat M. and Studd J.W.W. (1986).Treatment of premenstrual syndrome by subcutaneous oestradiol implantsand cyclical oral norethisterone: placebo controlled study. Br MedJ 1986- 292: 1629-33.
6. Luukkainen T., Allonen H., Haukkamaa M. etal. Five years experience with levonorgestrel-releasing IUDs. Contraception1986- 33: 139-48.
7. Milsom I., Andersson K., Rybo G. A comparisonof flurbiprofen, tranexamic acid and a levonorgestrel-releasingintrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathicmenorrhagia. Am J Obstet Gynecol 1991- 164: 879-83.