Акушерство и гинекология-

Проведенные исследования по определению содержания гормоновпередней доли гипофиза и периферических эндокринных желез показали,что при раке тела матки сохраняются определенные регулирующиевзаимоотношения в системе гипофиз - яичники. Показано важное значениеопределения гормонального статуса опухоли для выбора терапии ипрогноза при раке тела матки.

Характерной особенностью злокачественных опухолей женской репродуктивной системыявляется то, что они возникают в гормонально-зависимых органах.В связи с этим очевидна возможность воздействия на их возникновениеи развитие путем использования гормональных препаратов.
   В возникновении злокачественных новообразований в гормонально-зависимыхорганах главная роль принадлежит эстрогенам, действие которыхпроявляется развитием гиперпластических процессов.
Гормональная зависимость и гормональная чувствительность органовженской репродуктивной системы связаны с наличием в них стероидныхрецепторов. Последние являются высокоспецифичными белковыми структурами,связывающими определенные гормоны.
Связывание гормонов с рецепторами следует рассматривать в качествепусковой стадии в осуществлении гормонального воздействия. Клеткиопухоли, в которых отсутствуют рецепторы стероидных гормонов,не могут подвергаться влиянию гормонов, циркулирующих в организме.Следует иметь в виду, что даже наличие в клетках опухоли рецепторовстероидных гормонов необязательно свидетельствует о чувствительностиопухоли к гормонотерапии. Тем не менее при решении вопроса о назначениигормональных препаратов следует обязательно оценить гормональныйстатус опухоли.
С целью изучения эндокринных нарушений у пациенток, страдающихраком эндометрия, в отделении хирургической онкогинекологии ОНЦим.Н.Н.Блохина РАМН совместно с лабораторией клинической биохимиипроведены исследования по определению гормонов передней доли гипофизаи периферических желез. В исследовании участвовали больные ракомтела матки (РТМ) в пре- и постменопаузе.
Содержание эстрадиола (Э₂), прогестерона (ПГ) и тестостерона (ТС) в сыворотке крови больных РТМ, находившихсяв пременопаузе, было выше, а содержание фолликулостимулирующегогормона - фоллитропина (ФСГ), лютеинизирующего гормона - лютропина(ЛГ) и лютеотропного гормона - пролактина (ЛТГ) ниже, чем у пациентокв постменопаузе (табл.1).
Концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола(КТ) в сыворотке крови больных РТМ в пре- и постменопаузе достоверноне различались. Усиление гонадотропной функции гипофиза с наступлениемпостменопаузы, как известно, отмечается и у здоровых женщин.
Таблица 1. Содержание гормонов передней доли гипофиза ипериферических эндокринных желез в сыворотке крови больных ракомэндометрия в зависимости от состояния менструальной функции

Показатели	Пременопауза (n = 13)	Постменопауза (n = 63)
Э2, пг/мл	34,3 ± 6,6	15,3 ± 1,8
ПГ, нг/мл	11,3 ± 1,7	5,6 ± 0,6
ТС, нг/мл	0,8 ± 0,1	0,5 ± 0,03
КТ, нг/мл	152,0 ± 14,1	173,0 ± 8,4
АКТГ, пг/мл	121,1 ± 16,6	88,0 ± 9,5
ФСГ, мЕ/мл	20,9 ± 5,3	68,4 ± 6,6
ЛГ, мЕ/мл	22,2 ± 5,3	52,9 ± 4,2
ЛТГ, нг/мл	10,7 ± 1,7	16,8 ± 2,3

   Полученные нами результаты свидетельствуют о сохранении убольных РТМ определенных регулирующих взаимоотношений в системегипофиз-яичники.
У больных РТМ, находящихся в постменопаузе, отмечаются выраженныенарушения функции эндокринной системы, проявляющиеся увеличениемконцентраций АКТГ, ЛГ, ЛТГ, КТ и соотношения ЛГ/ФСГ и уменьшениемсоотношения ПГ/Э₂.
Отмечено наличие связи между уровнем ФСГ в сыворотке кровибольных и степенью дифференцировки опухоли. Концентрация ФСГ всыворотке крови при низкодифференцированном РТМ составила 98,4± 8,5 мЕ/мл, при умереннодифференцированном - 69,9 ± 9,6 мЕ/мл,а при высокодифференцированном - 50,5 ± 7,1 мЕ/мл.
При изучении динамики концентрации гормонов передней доли гипофизаи периферических эндокринных желез у больных РТМ в процессе лечениявыявлены значительные их колебания в зависимости от менструальногостатуса пациенток.
Нами проводилось троекратное определение содержания гормоновв сыворотке крови больных: до лечения, через 10 - 12 и 45 - 55дней после операции на фоне гормональной терапии прогестинами.
У пациенток в пременопаузе через 10 - 12 дней после оперативноговмешательства отмечены снижение концентрации Э₂ и ПГ и повышение содержания ЛГ, ФСГ и ЛТГ (табл.2). Следовательно, у больныхРТМ сохраняется определенная регулирующая взаимосвязь в системегипофиз-яичники в виде тормозящего влияния половых гормонов насекреторную деятельность гипофиза.
При повторном определении уровня гормонов через 45 - 55 днейпосле операции на фоне гормональной терапии выявлено уменьшениеконцентрации ФСГ, ЛТГ, АКТГ. В то же время содержание остальныхгормонов на фоне гормональной терапии не менялось.
   Таблица 2. Концентрация гормонов передней доли гипофизаи периферических эндокринных желез в сыворотке крови 13 больныхраком эндометрия в периоде пременопаузы

Гормон	Время обследования после операции
	До лечения	через 10 - 12 дней	через 45 - 55 дней
Э2, пг/мл	34,3*1 ± 6,6*2	14,2*1 ± 3,0	16,3*2 ± 5,2
ПГ, нг/мл	11,3*3 ± 1,7*4	6,6*3 ± 1,3	6,2* 4 ± 1,3
ТC, нг/мл	0,8 ± 0,2	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,1
КT, нг/мл	152,0 ± 14,1	148,3 ± 13,8	114,2 ± 13,3
АКТГ, пг/мл	121,1*5 ± 16,6	126,1*6 ± 15,5	47,0*5 ± 13,1*6
ФСГ, мЕ/мл	20,9*7 ± 5,3	43,2*7 ± 5,9*8	27,7*8 ± 3,4
ЛГ, мЕ/мл	20,2*9 ± 5,3*10	42,2*9 ± 7,2	45,0*10 ± 7,8
ЛТГ, нг/мл	10,7*11 ± 1,7	24,1*11 ± 3,9*12	11,6*12 ± 1,8

   П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. звездочками отмеченыстатистически значимые различия. Цифры при звездочках обозначают,какие показатели сравниваются между собой (они отмечены одинаковымицифрами). Значимость различий: *₁ p < 0,02- *₂p < 0,05- *₃ p < 0,05- *₄ p < 0,05-*₅ p < 0,01- *₆ p < 0,01- *₇p < 0,02- *₈ p < 0,05- *₉ p < 0,05-*₁₀ p < 0,05- *₁₁ p < 0,01- *₁₂p < 0,02.
Иной характер имели изменения уровня гормонов у женщин в периодпостменопаузы (табл. 3).
У них спустя 10 - 12 дней после операции уменьшалось содержаниев сыворотке крови ФСГ и ЛГ, содержание ЛТГ возрастало, а концентрациядругих гормонов не менялась.
Эти данные свидетельствуют о весьма незначительной роли яичниковв выработке половых стероидных гормонов у больных РТМ, находящихсяв периоде постменопаузы.
Обращает на себя внимание и тот факт, что концентрации половыхстероидных гормонов у больных РТМ в пременопаузе после операциии в постменопаузе до операции не различались.
Спустя 45 - 55 дней после операции у больных РТМ, находящихсяв постменопаузе, произошло снижение концентрации Э₂, ПГ, КТ, ЛГ и ЛТГ. Концентрации ТС, АКТГ и ФСГ у больных РТМ через 10 - 12 и45 - 55 дней практически не различались.
Исследование наличия и уровней рецепторов гормонов в раковойопухоли тела матки показало, что у подавляющего числа больныхопухоли были рецепторположительными. Так, рецепторы эстрогенов(РЭ) обнаружены у 87%, а рецепторы прогестерона (РП) - у 82% больных.Рецепторы глюкокортикоидов (РГ) и андрогенов (РА) обнаруживалисьсоответственно у 61 и 55% пациенток. У 75% больных РТМ опухолиодновременно содержали РЭ и РП. У 8% пациенток опухоли были рецепторотрицательнымипо РЭ и РП. 4 вида рецепторов одновременно обнаруживались в 41%опухолей. Лишь 3% опухолей были лишены всех видов рецепторов стероидныхгормонов.
Уровень рецепторов в раковых опухолях тела матки колебалсяв широких пределах: от порогового значения до 750 фмоль на 1 мгбелка для РЭ и до 2419 фмоль/мг для РП.
Таблица 3. Концентрация гормонов передней доли гипофизаи периферических эндокринных желез в сыворотке крови 63 больныхраком эндометрия периода постменопаузы в процессе лечения

Гормон	Время обследования после операции
	До лечения	через 10 - 12 дней	через 45 - 55 дней
Э2, пг/мл	15,2*1 ± 1,8	14,0* 2 ± 1,6	8,7*1 ± 1,9*2
ПГ, нг/мл	5,6*3 ± 0,6	4,8*4 ± 0,6	2,8*3 ± 0,3*4
ТC, нг/мл	0,5 ± 0,03	0,5 ± 0,04	0,6 ± 0,04
КT, нг/мл	173,0*5 ± 8,4	164,7*6 ± 9,3	128,9*5 ± 9,4*6
АКТГ, пг/мл	88,0*7 ± 9,5	66,3 ± 12,1	41,0*7 ± 9,8
ФСГ, мЕ/мл	68,4*8 ± 6,6*9	47,4*8 ± 4,3	52,7*9 ± 3,9
ЛГ, мЕ/мл	52,9*10 ± 4,2*11	41,0*10 ± 3,7*12	30,7*11 ± 2,4*12
ЛТГ, нг/мл	16,8*13 ± 3,3	27,2*13 ± 3,5*14	11,7*14 ± 1,5

   *₁ p < 0,02- *₂ p < 0,05- *₃p < 0,001- *₄ p < 0,01- *₅ p <0,001- *₆ p < 0,01- *₇ p < 0,01- *₈p < 0,01- *₉ p < 0,05- *₁₀ p <0,05- *₁₁ p < 0,001- *₁₂ p < 0,05-*₁₃ p < 0,05- *₁₄ p < 0,001.
Наивысший уровень РГ составлял 340 фмоль/мг, РА - 89 фмоль/мг.Средний уровень РЭ составлял 122,9 ±9,9 фмоль/мг , РП - 368,2± 27,8 фмоль/мг, РГ - 71,4 ± 6,0 фмоль/мг, РА - 32,3 ± 2,6 фмоль/мг.
Выявлена тесная корреляционная связь между наличием в опухолиРЭ и РП, что имеет значение при выборе препаратов для гормональнойтерапии.
При проведении корреляционного анализа не удалось выявить зависимостимежду содержанием гормонов в сыворотке крови у больных и уровнемрецепторов этих гормонов в раковой опухоли тела матки.
У больных, находящихся в периоде пременопаузы, опухоли содержалибольшее количество РП, чем у больных в постменопаузе: соответственно457,5 ± 59,2 фмоль на 1мг белка и 326,6 ± 29,2 фмоль/мг (р <0,05).
Уровень рецепторов стероидных гормонов у больных раком эндометриябыл связан с длительностью постменопаузы. По мере увеличениядлительности постменопаузы отмечалось возрастание уровней РЭ,РП и РА.
При изучении характера распределения и средних уровней рецепторовстероидных гормонов в зависимости от распространенности опухолевогопроцесса выявлена определенная закономерность. Средние уровниРЭ и РП у пациенток с I и II стадиями РТМ были выше по сравнениюс таковыми у больных с III и IV стадиями.
Изучение особенностей распределения и средних уровней рецепторовстероидных гормонов в раковой опухоли тела матки показало их зависимостьот глубины инвазии в миометрий. В опухолях с инвазией до 5 ммуровень РП был более высоким по сравнению с таковым при глубиневрастания опухоли в мышечную стенку матки более 5 мм.
Содержание рецепторов стероидных гормонов было тесно связаносо степенью дифференцировки опухоли. Высокодифференцированныеаденокарциномы более часто содержали РЭ и РП. Так, средний уровеньРЭ в высокодифференцированных опухолях составил 129,3 фмоль/мг,а в низкодифференцированных - только 70 фмоль на 1 мг белка- среднийуровень РП в высокодифференцированных опухолях составил 491 фмоль/мг,в низкодифференцированных - 142,5 фмоль / мг белка.
Гормональные препараты нашли широкое применение при лечениибольных со злокачественными новообразованиями органов репродуктивнойсистемы.
В 1960 г. появилось сообщение R. Kelley
и W. Baker о регрессии метастазов в легких под влиянием ОПК.
В нашей стране первое сообщение о благоприятных результатахприменения ОПК было сделано Л.А. Новиковой и Г.Н. Вершининой в1968 г. Согласно их данным, применение ОПК в непрерывном режимеу 1/3 больных РТМ приводило к регрессии метастатических и рецидивныхопухолей.
Эти данные послужили базой для последующих работ, в которыхгормональное лечение успешно применялось в качестве звена комплексноговоздействия при лечении больных РТМ.
Плодотворные исследования по применению гормонального леченияу больных РТМ были проведены в НИИ им.Н.Н. Петрова в клинике,возглавляемой Я.В.Бохманом.
В настоящее время прогестинотерапия используется в целяхпредупреждения рецидивирования и метастазирования РТМ, при прогрессированииопухолевого процесса и при возникновении рецидива или метастазов.
Однако данные об эффективности прогестинотерапии противоречивы.Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что 5-летняявыживаемость в группе больных, которым была проведена экстирпацияматки с придатками в сочетании с гормонотерапией, составила 92%.
Выживаемость больных, получавших комбинированное лечение (операция+ лучевая терапия), составила 89,7%. При комплексном лечении (операция + лучевая+ гормональная терапия) 5-летняя выживаемость составила 88,8%,тогда как после операции и гормонотерапии - 81,4%.
Полученные различия в эффективности применения различных способовлечения больных РТМ оказались статистически недостоверными.
Большое (n = 1084) рандомизированное исследование J.Vergoteи соавт. не показало улучшения результатов лечения при использованиипрогестинов.
Тамоксифен широко и успешно используется при лечении больныхраком молочной железы. По данным F. Lawton, эффект применениятамоксифена в качестве единственного гормонального препарата убольных РТМ составляет всего 20%.
Известно, что применение тамоксифена увеличивает уровень РПв раковой опухоли эндометрия. Казалось бы, применение тамоксифенавместе с прогестинами должно улучшить результаты лечения, однаков клинической практике этого не наблюдается.
При использовании тамоксифена у пациенток, страдающих ракоммолочной железы, следует помнить о повышенной опасности возникновенияРТМ. Пациентки, принимающие тамоксифен по поводу рака молочнойжелезы, заболевают РТМ в 2 - 3 раза чаще, чем больные, не использующиеэтот препарат.
Поскольку возникновение новообразований яичника обусловленогормональными нарушениями в женском организме, представляет интересопределение уровня рецепторов различных гормонов в опухолях этогооргана.
В отделении хирургической онкогинекологии ОНЦ им.Н.Н. БлохинаРАМН Е.Е. Маховой совместно с лабораторией клинической биохимиипроведена работа по изучению цитоплазматических рецепторов стероидныхгормонов в опухолях 93 больных раком яичника. РЭ обнаружены в77% опухолей, РП - в 59%, РГ - в 73%, РА - в 50%. В опухолях 14(20%) больных обнаружены все 4 вида гормональных рецепторов, у5,7% пациенток они полностью отсутствовали.
Уровни рецепторов колебались в широких пределах: от пороговогозначения 10 фмоль / мг белка цитозоля до 349 фмоль/мг для РЭ идо 1140 фмоль на 1 мг для РП. Наивысшие уровни РА и РГ составлялисоответственно 145 и 121 фмоль / мг белка.
У 27 больных раком яичников III и IV стадий одновременно определенуровень рецепторов в первичной опухоли и в метастазах в большойсальник. При этом выявлена идентичность уровней всех четырех видоврецепторов с высокой частотой совпадения результатов обнаруженияпри одновременном исследовании. Следовательно, в случаях неудалимойпервичной опухоли об ее рецепторном статусе можно судить по рецепторномустатусу метастазов в большой сальник.
Изучение распределения и уровней рецепторов стероидных гормонов в опухолях у пациенток с различным менструальнымстатусом показало, что опухоли рецепторположительные по ПГ, чащеобнаруживались у менструирующих женщин (83%) по сравнению с больнымив постменопаузе, однако средние уровни этих рецепторов в исследуемых группах не различались.
Распределение и уровни РЭ, РП, РА и РГК достоверно не различалисьу менструирующих женщин и у находящихся в постменопаузе.
Содержание рецепторов стероидных гормонов в серозных цистаденокарциномахкоррелирует со степенью дифференцировки опухоли. Так, в высокодифференцированныхопухолях средний уровень РП составил 153,3 фмоль на 1 мг белка,а в низкодифференцированных опухолях - только 42 фмоль/мг.
В то же время доля рецепторположительных опухолей не зависелаот степени их дифференцировки.
Выявлена корреляция между содержанием рецепторов стероидныхгормонов и стадией рака яичников. Так, в опухолях I и II стадийраспространения средний уровень РП составил 193,5 фмоль на 1 мгбелка, а при III и IV стадиях - соответственно 67,8 и 69,4фмоль на 1мг белка цитозоля. Такая разница в содержании РП, возможно,объясняется тем, что подавляющее большинство опухолей ранних стадийотносились к высоко- и умереннодифференцированным.
Проведение предоперационной химиотерапии влияет на уровеньрецепторов стероидных гормонов. Так, в группе больных, получавшихдо операции противоопухолевые лекарственные препараты, РП содержали43% опухолей, РА - 11%, тогда как у пациенток, не получавших химиотерапию,эти показатели составили соответственно 59 и 50%.
Одновременно под влиянием химиотерапии отмечено снижение среднихуровней РП и РА: соответственно с 86,5 до 36,9 фмоль на 1 мг белкаи с 37,4 до 15,3 фмоль / мг. Содержание РЭ и РГК под влияниемхимиотерапии практически не изменилось.
Результаты проведенного исследования позволяют предположить,что цитостатические препараты влияют преимущественно на опухолевыеклетки, насыщенные РП и РА.
Это предположение подтверждает и тот факт, что в группе больных,у которых химиотерапия дала полный эффект, опухоли оказались рецепторположительнымипо ПГ и андрогенам у 82 и 71% больных, тогда как в группе леченныхбез эффекта эти показатели составили только 45 и 32%.
   Рецепторный статус больных имеет и прогностическое значение.В группе больных, опухоли которых не содержали РП, частота возникновениярецидивов и метастазов в течение первых двух лет после лечениясоставила 70,4% и была достоверно выше этого показателя у пациентокс рецепторположительными опухолями (32,5%).   Продолжительность ремиссии у больных с опухолями, рецепторотрицательнымипо ПГ, составила 7 мес (медианное значение), тогда как у пациентокс рецепторположительной опухолью она была выше и составляла болеедвух лет.
Подобная зависимость отмечена и в отношении РА: частота возникновениярецидивов и метастазов составила 69,7% при рецепторотрицательнойопухоли, а при рецепторположительной - всего 33,3%.
Наиболее неблагоприятным прогноз оказался у больных, опухоликоторых были лишены РП и РА: рецидивы и метастазы возникли в течениепервых двух лет у 87,5% больных, а медиана длительности ремиссиисоставила всего 6 мес.
Из приведенных выше данных явствует, что многие злокачественныеэпителиальные опухоли яичников содержат рецепторы стероидных гормонов.Однако до сих пор роль гормональной терапии в лечении больных с этим видом новообразованийне определена.
Попытки применить препараты прогестина, эстрогенов, антиэстрогенов,андрогенов, гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении больныхсо злокачественными новообразованиями яичников, к сожалению, особогоэффекта не дали.
   Особое место занимает вопрос о применении заместительнойгормональной терапии у больных, успешно леченных по поводу злокачественныхопухолей органов репродуктивной системы. Не вызывает сомненияцелесообразность ее применения у больных, которые излечены отрака шейки матки, влагалища и наружных половых органов.
Сложнее решить вопрос об использовании заместительной гормональнойтерапии у больных РТМ, яичника и молочной железы.
Заместительная гормональная терапия может быть рекомендованаженщинам, успешно леченным по поводу РТМ, через 0,5 - 1 год послеокончания терапии в группах малого риска.
Больные, которые находятся в состоянии ремиссии после леченияпо поводу рака яичника, также могут получать заместительную гормональнуютерапию. Однако для окончательного решения этого вопроса необходимыдальнейшие исследования.
Что касается больных раком молочной железы, то к решению вопросао назначении им заместительной гормональной терапии следует подходитьс крайней осторожностью, особенно при наличии в опухоли РЭ.
В заключение хочется выразить надежду, что гормональное лечениебудет совершенствоваться, что может способствовать улучшению результатовлечения больных со злокачественными новообразованиями органоврепродуктивной системы.