Акушерство и гинекология- терапевтические аспекты левоноргестрел-рилизинг-системы

В 1960 г. докторA.Scommegna из Чикаго изучил влияние прогестерона на матку и выявил,что он вызывает атрофию эндометрия, снижает менструальную кровопотерюи препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Для создания внутриматочного средства, высвобождающегогестаген, он ввел в Т-образную внутриматочную спираль (ВМС) резервуар,содержащий 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария, поместивего на вертикальном стержне. Так появилась внутриматочная система"Прогестасерт", которая ежедневно выделяла 65 мкг прогестерона.Вслед за этим стали проводиться исследования, в которых изучалисьморфология эндометрия, эффективность и побочные эффекты прогестасерта(J.Martiner-Manautou, M.Maqueo, 1975- J.Newton, M.Harper, 1977-B.Pharris, 1978).
Несмотря на повышенную частоту кровянистых межменструальныхвыделений, это контрацептивное средство обеспечивало значительноеснижение потери крови во время менструации. Однако широкого распространенияпрогестасерт не имел, так как срок его годности был очень коротким(1–1,5 года) и было необходимо его часто менять (A.Bergqvist,C.Rubo, 1983).
Доктор T.Luukkainenиз Финляндии изобрел ВМС Т-образной формы, но с мягкими, гибкимигоризонтальными ветвями и назвал его "NOVA-T". После успешнойапробации начался поиск длительно действующего гестагена, чтобысоздать внутриматочную систему, выделяющую гестаген. В 1975 г.автор вместо меди поместил на вертикальном стержне ВМС резервуар,содержащий левоноргестрел (ЛНГ). Эта внутриматочная система, высвобождающаяЛНГ (ЛНГ-ВМС), была разработана в Финляндии (г. Турку) фирмой"Leiras" и получила название "Левонова". Под этим названием оназарегистрирована и продается в Швеции, Норвегии, Дании, Бельгии,Швейцарии- в Великобритании, России, Сингапуре – под названием"Мирена".
ЛНГ был выбрандля внутриматочной системы в связи с тем, что он является однимиз наиболее сильнодействующих прогестинов. Это синтетическое соединение,родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродствомк рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет100% биологическую активность. ЛНГ уже более 20 лет используетсяв составе оральных контрацептивов (ОК), показав хорошую приемлемостьи безопасность. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро,как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий.
ЛНГ-ВМС представляетсобой пластиковое Т-образное внутриматочное средство с резервуаром,содержащим 52 мг ЛНГ, который расположен вокруг вертикальногоплеча в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полиметилсилоксановоймембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкгв сутки. Общий размер ВМС – 32 мм. Рекомендуемый срок использования– 5 лет. После чего ВМС должна быть удалена и заменена новой.По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использоватьв течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системысохраняются в течение этого периода.

Механизм действия ЛНГ-ВМСВлияние на эндометрий основано на локальном действии ЛНГ-ВМС.Внутриматочное введение ЛНГ подавляет рост эндометрия. Железыэндометрия уменьшаются в размерах, атрофируются, стенки сосудовутолщаются и фиброзируются, происходит тромбоз капилляров (C.Nilsson,L.Pertti, 1984- S.Silverberg, M.Haukkamaa, 1986- P.Zhu, L.Hougzhi,1989). Иногда возникает воспалительная реакция, инфильтрация лейкоцитами,некроз стромы эндометрия (P.Zhu, L.Hougzhi, 1989).
Результаты исследования эндометрия до и после введенияЛНГ-ВМС изучали многие авторы (Z.Gu, P.Zhu, H.Luo, 1995- H.Critchley,H.Wang, 1998- H.Critchley, H.Wang, 1998- ).
Известно, что концентрация стероидных рецепторов в течениенормального менструального цикла меняется. Концентрация прогестероновыхрецепторов (ПР) в железах эндометрия увеличивается в фолликулиновуюфазу под влиянием эстродиола и уменьшается после овуляции подвлиянием прогестерона. Концентрация эстрогеновых рецепторов (ЭР)максимальна в пролиферативную фазу и уменьшается в секреторнуюфазу цикла (E.Garcia, P.Bouchard, 1988- W.Sullivan, D.Smith, 1988).
H.Critchley и соавт. (1998) провели морфологическое исследованиеэндометрия у 14 здоровых женщин до и через 12 мес после введенияЛНГ-ВМС. Авторы изучили концентрацию и локализацию стероидныхрецепторов в эндометрии. До введения ЛНГ-ВМС биопсия эндометриявыявила нормальную морфологическую картину пролиферативной и секреторнойфаз цикла. Через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС обнаружена атрофияжелез эндометрия, псевдодецидуолизация стромы, значительное уменьшениеконцентрации ЭР и ПР, в результате чего нарушаются морфологияи функция эндометрия (H.Critchley, H.Wang, 1998).
P.Zhu и соавт.(1999) провели биопсию эндометрия до и через 12 мес после введенияЛНГ-ВМС в позднюю фазу пролиферации (на 10 –12-й день цикла) дляопределения концентрации ПР и ЭР. Концентрации оказались значительнониже через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС, чем авторы объясняютконтрацептивный эффект и наступление аменореи (P.Zhu, X.Liu, H.Luo,1999).
Описанные выше изменения в эндометрии можно объяснить повышеннымво много раз уровнем ЛНГ в эндометрии по сравнению с сывороткойкрови при использовании ЛНГ-ВМС. К этому выводу пришли F.Pekonenи соавт. (1992), они показали различное действие на эндометрийЛНГ-ВМС и норпланта. Продукция инсулиноподобного фактора роста(ИПФР), связанного с протеином-I (ИПФР СП-I), который являетсямаркером прогестинового действия на эндометрий, стимулируетсяпри использовании ЛНГ-ВМС, но не норпланта (F.Pekonen, R.Nyman,1992).
Современные исследованиясвидетельствуют о том, что эстрогены и прогестины индуцируют синтезразличных регуляторных факторов, включающих факторы роста, ихрецепторы и связанные с ними протеины.
В эндометрии секреция ИПФР стимулируется эстрогенами. ДействиеИПФР регулируется 6 разновидностями ИПФР, связанного с протеинами(ИПФР СП), но только ИПФР СП-I выделяется в эндометрий под влияниемпрогестерона (F.Rutanen, 1992). Поэтому ИПФР СП-I является маркеромпрогестинового действия на эндометрий. Он определяется в децидуальныхклетках стромы в позднюю фазу секреции или во время беременности,а также в клеткх стромы эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС (F.Pekonen,R.Nyman, 1992).
Сравнивая результатыопределения в эндометрии ИПФР СП-I у женщин, использующих ЛНГ-ВМСи норплант, S.Suhonen и соавт. (1996) обнаружили наличие этогофактора у всех женщин, использующих ЛНГ-ВМС, и только у 1 из 8,применяющих норплант. Таким образом, авторы подтвердили, что ИПФРСП-I является маркером прогестинового влияния на эндометрий, котороевыражается в подавлении роста эндометрия и децидуальной реакциистромы (S.Suhonen, M. Haukkamaa, 1996). К такому же выводу пришлии другие авторы (E.Rutanen, A.Salmi, 1997- E.Rutanen, 1998).
P.Pakarinen и соавт.в 1998 г. выявили у 9 фертильных женщин до и через 1, 3 и 6 меспосле введения ЛНГ-ВМС следующие изменения:

• железистые клетки эпителия сталиниже-
• боковые микроворсинчатые интердигитальныеконтакты более выражены-
• базальная мембрана под эпителиемстала волнистой, но толщина ее не изменилась-
• выражена децидуальная реакцияклеток стромы.

Эти измененияобъясняют нарушение функциональной активности эндометрия и контрацептивныйэффект ЛНГ-ВМС.
Ультраструктуру эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС изучалтакже E.Rutanen (1998). Он выявил увеличение и отек стромы, дифференцировкуфибробластоподобных клеток в децидуоподобные, которые представляютсобой большие полигональные или сферические клетки с обилием цитоплазмыи бледными ядрами с выраженными ядрышками. Автор отметил, чтоатрофия эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС отличается от таковойпри гипоэстрогении постменопаузального периода отсутствием децидуальнойреакции стромы.
Представляет интересисследование P.Zhu и соавт. (1995), в котором была изучена активностьфактора VIII в эндотелии сосудов эндометрия для объяснения механизмамежменструальных или длительных кровотечений при использованииЛНГ-ВМС. У 18 женщин определяли этот фактор до и через 13 меспосле введения ЛНГ-ВМС (20 мкг/с) и было обнаружено изменениеактивности фактора VIII. При дозе ЛНГ 2 мгк/с изменений не быловыявлено (P.Zhu, X.Luo, 1995).
Таким образом,высокие концентрации ЛНГ в ткани эндометрия, как считают авторы,уменьшают пролиферацию клеток эндотелия и снижают активность фактораVIII, что является причиной нерегулярных кровянистых выделений.Однако при длительном использовании ЛНГ-ВМС подавление активностиэндометрия и уменьшение числа сосудов приводят к уменьшению кровянистыхвыделений и в конечном итоге к прекращению менструаций.
Морфологическое и функциональное состояние эндометрия быстровосстанавливается после удаления ЛНГ-ВМС (через 1–3 мес). Менструальныйцикл нормализуется в течение 30 дней, по данным S.Silverberg,M.Haukkamaa (1996).

ФармакокинетикаЛНГ, который высвобождается из внутриматочной системы,через систему капилляров базального слоя эндометрия быстро поступаетв ток крови. По данным T.Luukkainen (1991), уже через 15 мин послевведения ЛНГ-ВМС ЛНГ можно обнаружить в плазме крови. Максимальнаявеличина концентрации ЛНГ достигается в течение нескольких часов(T.Luukkainen, 1991).
Через нескольконедель концентрация ЛНГ в плазме крови имеет устойчивый уровень– между 150 и 200 pg/ml. Если сравнивать с норплантом, комбинированнымиОК и мини-пилями, то концентрация ЛНГ в плазме крови при использованииЛНГ-ВМС ниже (E.Weiner, A.Victor, 1976- C.Nilsson, P.Lachteenmaki,1986).
В течение несколькихнедель после введения ЛНГ-ВМС определяется высокий уровень концентрацииЛНГ в эндометрии: от 470 до 1500 ng/g свежей ткани (C.Nilsson,P.Lachteenmaki, 1986). Несмотря на то что эти уровни концентрациипо мере истечения срока использования ЛНГ-ВМС снижаются, дажечерез 6 лет и более после введения ЛНГ-ВМС уровень концентрацииЛНГ в эндометрии все еще настолько высок, что оказывает действиена локальные ПР. Авторы предполагают, что при длительном примененииЛНГ-ВМС атрофические изменения эндометрия ограничивают поступлениеЛНГ в эндометрий, что приводит к снижению уровня ЛНГ в плазмекрови (C.Nilsson, P.Lachteenmaki, 1986).
В миометрии и втканях маточных труб концентрация ЛНГ значительно ниже, чем вэндометрии. T.Luukkainen и соавт. (1990) считают, что для достиженияодинаковых уровней гестагенов в эндометрии и соседних тканях припероральном применении ЛНГ необходимо было бы использовать дозы,в 10 раз превышающие те, которые поступают от ЛНГ-ВМС, но дажепри таких дозах воздействие на эндометрий было бы слабее, чемпри внутриматочном высвобождении (T.Luukkainen, P.Lachteenmaki,1990).

Терапевтические аспекты ЛНГ-рилизинг-системыЛНГ-рилизинг-система была разработана как метод контрацепции.Однако результаты многих клинических исследований показали, чтоэта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаныв основном со специфическим влиянием ЛНГ на эндометрий, в результатечего уменьшается кровопотеря.
По данным K.Anderssonи G.Rubo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86%через 3 мес после введения ЛНГ-ВМС и на 97% через 1 год.
Влияние ЛНГ-ВМСна эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологическихзаболеваний:

• дисфункциональных маточных кровотечений(ДМК)-
• гиперплазии эндометрия-
• меноррагии-
• предменструального синдрома-
• миомы матки-
• дисменореи.

ДМКМаточные кровотечения называются дисфункциональными, еслиисключена такая патология, как миома матки, аденомиоз, гиперпластическиепроцессы, рак эндометрия и др. Меноррагия – это регулярные (овуляторные)обильные менструации с общей кровопотерей более 80 мл. Метроррагия– ациклические кровотечения. Меноррагиями страдают около 15% женщинрепродуктивного возраста (P.Hurk, S.O`Brien, 1999)- в Швеции –11%, причем чаще в возрасте 50 лет, в Великобритании – 28% (G.Rybo,1998).
В Великобританиидля лечения меноррагии наиболее часто назначают норэтистерон перорально.Однако последние исследования показали, что он неэффективен приовуляторных кровотечениях. В связи с этим G.Irvine и соавт. (1998)провели рандомизированное сравнительное изучение результатов леченияидиопатической меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа – 22 женщины)и перорального применения 5 мг норэтистерона 3 раза в день с 5-гопо 26-й день менструального цикла (2-я группа – 22 пациентки).Все женщины были в возрасте 18 – 45 лет, здоровые, с регулярнымменструальным циклом, но обильными и длительными менструациями.Величина матки по данным УЗИ не превышала 10 см. Через 3 мес кровопотеряуменьшилась у 94% женщин 1-й группы и у 87% 2-й. Опрос пациентокпоказал, что продолжить лечение в 1-й группе хотели 76%, а во2-й – только 22%. Авторы доказали преимущество гестагенной терапии с помощьюЛНГ-ВМС.
Уменьшение объема и длительности менструального кровотеченияна фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобинаи ферритина (A.Faundes, F.Alvarez, 1988- L.Fedele, S.Bianchi,1997).
A.Faundes и соавт.(1988) изучили роль ЛНГ-ВМС в профилактике и лечении железодефицитнойанемии у женщин, использующих различные виды внутриматочных контрацептивов.Гематокрит и ферритин в крови определяли при использовании ЛНГ-ВМС,Tcu380Аg, петли Липпса и в контрольной группе (без ВМС). Значительноеповышение этих показателей отмечено при использовании ЛНГ-ВМС,поэтому при железодефицитной анемии можно рекомендовать в качествеконтрацепции ЛНГ-ВМС.
Лечение ДМК можетбыть хирургическим (гистерэктомия, аблация или резекция эндометрия)и медикаментозным. В качестве медикаментов применяют гормональныепрепараты (оральные контрацептивы, гестагены, даназол, рилизинг-гормоны),ингибиторы фибринолиза и простагландинов. Высокие дозы гестагеновэффективны при длительном применении. Антфибринолитические препаратыи ОК уменьшают кровопотерю на 50%. Ингибиторы синтеза простагландиновпоказаны при сочетании ДМК и дисменореи. Однако медикаментозныесредства не всегда эффективны (возможны рецидивы, побочные эффекты)и в некоторых ситуациях приходится прибегать к хирургическомувмешательству.
По мнению многихисследователей, ЛНГ-ВМС может быть хорошей альтернативой хирургическомулечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительнымуменьшением кровопотери (I.Milsom, K.Andersson, 1991- T.Luukkainen,1995- P.Crosignani, P.Vercellini, 1997- G.Invine, M.Campbell-Brown,1998- P.Lahteenmaki, 1998), а также отсутствием побочных эффектов(C.Nilssson, P.Lahteenmaki, 1980- C.Nilsson, M.Haukkamaa, 1982).
Большое вниманиев публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС,уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которомуподвергаются 60% женщин с кровотечениями (A.Coulter, J.Bradlow,1991). Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеетсяопасность послеоперационных осложнений.
P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучениерезультатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38–53 лет с помощьюЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я группа). Через1 год получены следующие результаты лечения: аменорея наблюдаласьу 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), гипоменорея – у 47 и 46%,меноррагия – у 12 и 8% соответственно. Таким образом, результатыиспользования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточнохорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативойоперативному (P.Crosignani, P.Vercellini, 1997).
Более осторожные,но достаточно обнадеживающие выводы делают P.Lahteenmaki и соавт.(1998). Они обследовали 56 женщин в возрасте 33–49 лет с обильнымиДМК, которые готовились к гистерэктомии. В 1-ю группу вошло 28пациенток, которым ввели ЛНГ-ВМС, во 2-ю группу – 28 пациенток,получавших традиционную медикаментозную терапию. Через 6 мес отгистерэктомии отказались 64,3% женщин 1-й группы и только 14,3%2-й группы. Однако через 12 мес 57% пациенток 1-й группы прервалилечение в связи с продолжающимися кровотечениями и были оперированы.У большинства из них обнаружили миому матки, аденомиоз, хроническийэндометрит. Авторы считают, что уменьшение количества оперативныхвмешательств даже на 50% – уже большое достижение. До хирургическоголечения целесообразно провести пробное лечение с помощью ЛНГ-ВМС,так как большинство женщин хотят сохранить репродуктивную функцию.Кроме того, ЛНГ-ВМС является эффективным контрацептивным средством(P.Lahteenmaki, M..Haukkamaa, 1998).
Анализ этого исследования еще раз доказал необходимостьисключения патологии матки при меноррагии перед началом леченияс помощью ЛНГ-ВМС. Особенно это касается постменопаузальных кровотечений.
Постменопаузальные кровотечения (ПМК) – это кровотеченияна протяжении 1 года и более после прекращения менструаций. В1999 г. 5% женщин в Великобритании были госпитализированы по поводуПМК (M.Nasri, G.Coast, 1998). Причиной ПМК могут быть генитальныеи экстрагенитальные заболевания, доброкачественные и злокачественныепроцессы. По данным H.Wagman (1988), у 88% женщин причиной ПМКявляются доброкачественные процессы, в большинстве случаев атрофияслизистой половых органов (в первую очередь эндометрия). Другиепричины: у 5–9% – полипы эндометрия, у 10% – гиперплазия эндометрия,у 4% – экстрагенитальная патология. Из злокачественных новообразований,по данным H.Wagman, на первом месте встречается рак эндометрия,затем рак шейки матки и яичников (H.Wagman, 1988).
Как уже было сказано, первыми используемыми гормонвысвобождающимивнутриматочными системами были средства, выделяющие прогестерон(прогестасерт).
В 1983 г. A.Bergqvist и соавт. использовали прогестасертдля лечения меноррагии. Через 1 год у 65% женщин кровотеченияпрекратились. Однако срок действия этих систем не превышал 1–1,5года, поэтому их надо было достаточно быстро удалять.
Внедрение в практику ЛНГ-ВМС способствовало более длительномуих использованию (не менее 5 лет). С помощью ЛНГ-ВМС P.Scholtenи соавт. (1989) успешно лечили меноррагию.
В 1997 г. J.Barrington и соавт. провели лечение 50 женщинпо поводу меноррагии, у которых не было эффекта от медикаментознойтерапии, с помощью ЛНГ-ВМС. Всем пациенткам было рекомендованооперативное лечение. Через 3 мес у 37 женщин значительно уменьшилсяобъем кровопотери, к концу года использования ЛНГ-ВМС еще у 4,т.е. у 41 из 50 женщин был отмечен выраженный положительный эффекти операция была отменена. Кроме того, у 80% уменьшились симптомыдисменореи и у 56% – постменструального синдрома (J.Barrington,1997). Подобные исследования и с такими же положительными результатамибыли проведены в 1997 г. B.Apgar, M.Coleman и соавт.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуютоб эффективности и безопасности применения ЛНГ-ВМС при леченииДМК. Поэтому, как считают J.Puolakka и соавт. (1996), при леченииДМК надо начинать с введения ЛНГ-ВМС. По их данным, 67% женщинотказались от оперативного вмешательства в связи с хорошими результатамииспользования ЛНГ-ВМС (J.Puolakka, C.Nilsson, 1996).

Гиперпластические процессы эндометрияГиперпластические процессы эндометрия и сочетанные доброкачественныезаболевания эндо- и миометрия – одни из часто встречаемых заболеванийв гинекологии.
Различают следующие патологические процессы эндометрия:железистая гиперплазия эндометрия- железисто-кистозная гиперплазия-атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз, аденоматознаягиперплазия) (диффузная и очаговая форма)- полипы эндометрия (железистый,аденоматозный, фиброзный): 1) железистые, происходящие из базальногослоя, состоят из стромы и желез, просвет которых может быть расширен(железисто-кистозный полип)- 2) железисто-фиброзные полипы, состоящиеиз соединительнотканной стромы и ограниченного количества желез-3) фиброзные полипы – соединительнотканные образования.
Результаты многочисленныхисследований по этиологии и патогенезу гиперпластических процессовэндометрия и сочетанных заболеваний матки (миома матки, эндометриоз)свидетельствуют, что ведущую роль в их возникновении играют нарушениявзаимодействия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, иммунной и протеазно-ингибиторнойсистем (О.В.Хайт, 1990- Ф.В.Бохман, 1992- Л.М.Бурдина, 1993).
Имеются данныео том, что все гиперпластические процессы репродуктивной системыимеют единый механизм развития. Чаще всего они возникают на фонененарушенной секреции гонадотропных гормонов гипофиза и стероидныхгормонов яичника, овуляторного менструального цикла, иногда снедостаточностью лютеиновой фазы (Е.М.Вихляева, 1992- Е.В.Уварова,1993).
Известно, что эстрадиол играет ведущую роль в метаболизмеклеток эндометрия, стимулирует их рост и митотическую активность.Прогестерон подавляет синтез рецепторов, связываясь с ними. Онстимулирует образование ферментов, которые превращают эстрадиолв менее активный эстрон.
По данным Н.И.Кондрикова(1991), причиной возникновения гиперпластических изменений слизистойтела матки может быть утрата координации между стромальными эпителиальнымикомпонентами в связи с нарушением действия стероидов на субклеточномуровне в условиях ановуляции. Длительный гиперпластический процессв эндометрии сопровождается увеличением содержания свободных цитоплазматическихрецепторов эстрогенов и цитоплазматических и суммарных клеточныхрецепторов прогестерона, отмечается снижение содержания ядерныхрецепторов эстрогенов. Соотношение между количеством свободныхцитоплазматических рецепторов эстрогенов и ядерными эстрогеннымирецепторами вдвое выше, чем в неизмененном эндометрии. Н.П.Путырская(1994) также выявила изменение содержания рецепторов эстрадиола.У здоровых женщин их соотношение достоверно ниже, чем при железисто-кистознойгиперплазии и аденоматозной гиперплазии.
Нарушению действия стероидов на субклеточном уровне способствуетистощение адаптационных возможностей организма, о чем свидетельствуетснижение гормонально-секреторной функции коры надпочечников убольных с длительным течением заболевания (от 4 до 15 лет). Имеютсяданные об увеличении концентрации ФСГ в фолликулиновую и лютеиновуюфазы менструального цикла у больных с сочетанной патологией маткии изолированной формой гиперпластических процессов эндометрия.Концентрация эстрадиола во 2-ю фазу менструального цикла превышаетнормативные показатели в 3,5 раза.
Рост и дифференцировкаэндометрия происходят при паракринном контроле специфических белков– факторов стимуляции и подавления роста. Известно, что эпителиальныйфактор роста, связываясь со специфическими рецепторами, обусловливаетсинтез ДНК и митотическую активность эндометриальных клеток, т.е.их пролиферацию. ИПФР-1 обнаружен в эндометрии и миометрии. Онучаствует в процессах роста клеток и их дифференцировке. Такжеобнаружен фактор роста фибробластов, обладающий ангиогенной активностьюи неоваскуляризацией, т.е. способствующий росту новых капилляровне только в эндометрии, но и в опухолевой ткани. По данным Н.И.Кондрикова(1991), в регуляции митотической активности и дифференцировкижелезистого эпителия эндометрия участвуют и лимфоциты.
Для гиперплазииэндометрия характерны дисфункциональные (ановуляторные) маточныекровотечения, возникающие после задержки менструации, иногда возникаютмежменструальные кровянистые выделения. Кровотечения бывают продолжительными,с умеренной кровопотерей или профузными. Интенсивный характеркровотечения наблюдается при ановуляторных циклах.
Очаговая гиперплазия функционального слоя в неизмененнойслизистой тела матки наблюдается редко (19%), еще реже – очаговаяаденоматозная гиперплазия (3,7%). Наиболее часто встречается очаговаяаденоматозная гиперплазия (62%) на фоне железистой и железисто-кистознойгиперплазии. Очаговая гиперплазия базального слоя развиваетсяпреимущественно в неизмененной слизистой тела матки у женщин ссохраненным менструальным циклом. Очаговая гиперплазия функциональногослоя преимущественно отмечается при ановуляции в малоизмененномэндометрии.
Гиперпластические процессы эндометрия заслуживают большоговнимания в связи с риском малигнизации некоторых форм этой патологии.По мнению большинства авторов, железистая и железисто-кистознаягиперплазия не являются предраковыми процессами. К предраку эндометрияотносят атипическую гиперплазию, аденоматоз эндометрия (диффузнаяи очаговая формы). Аденоматоз с интенсивной пролиферацией и атипизмомжелезистого эпителия, а также атипическая гиперплазия базальногослоя эндометрия вызывают особую онкологическую настороженность.
По данным различныхавторов, предраковые гиперпластические процессы переходят в ракпримерно у 10–50% больных (J.Barrington, L.Fedele).
Таким образом,особую значимость приобретает тактика лечения пациенток с названнойпатологией.
Известно, что длялечения гиперпластических процессов эндометрия используется гормональнаятерапия. Основой гормональной терапии являются:

• местное действие, направленноена торможение и подавление процессов пролиферации эндометрия,приводящее к атрофическим изменениям в нем-
• центральное действие – подавлениевыделения гонадотропных гормонов гипофизом, прекращение циклическихих выбросов в репродуктивном возрасте и снижение уровня выделенияв пременопаузальном и постменопаузальном возрасте, приводящеек торможению стероидогенеза в яичниках.

Целью леченияявляется восстановление овуляторных циклов, а в климактерическомпериоде – подавление менструальной функции.
Известно, что для лечения используют производные гестагенов,андрогенов, комбинированные эстроген-гестагены, негормональныепрепараты антиэстрогенного действия, производные этинилтестостерона– даназол и синтетические агонисты рилизинг-гормонов. Фармакологическийэффект последних направлен на подавление продукции гипофизом гонадотропныхгормонов (ЛГ, ФСГ).
В 70-х годах споявлением гормональных ВМС начались исследования по возможномуих использованию с лечебной целью при гиперплазии эндометрия.Были получены хорошие результаты при использовании прогестасерта.
A.Periko и соавт. (1987) за 2 мес до гистерэктомии по поводумиомы матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, сопровождающейсяменометроррагией, вводили ЛНГ-ВМС. После операции проводилосьгистологическое исследование всего эндометрия и части миометрия.Во всех случаях отмечена гипотрофия или атрофия эндометрия, егожелез, предецидуальная трансформация стромы.
Положительный эффектиспользования ЛНГ-ВМС для лечения гиперплазии эндометрия был получену 85,2% женщин уже через 2 мес (полная регрессия гиперплазии).После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (G.Scaeselli и соавт.,1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразноприменение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрияженщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции,а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапияи не показана гистерэктомия.

Миома маткиКак известно,миома матки развивается на фоне гиперэстрогении, прогестерондефицитныхсостояний, гипергонадотропизма. Эти же нарушения сопровождаютгиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах. Регрессзаболевания происходит в постменопаузальном периоде, когда наблюдаютсяестественное снижение уровня эстрогенов в крови, нормализацияэстроген-прогестеронных соотношений.
Лечение миомы маткиможет быть хирургическим и медикаментозным. Цель консервативноголечения заключается в уменьшении тяжести клинических симптомови/или размера миомы. Для этого в настоящее время широко применяютсягестагены, андрогены, антиандрогены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов
(а-ГнРГ) (A.Pallagiano,C.Trotta, 1993).
Синтетические а-ГнРГ (декапептил-депо), связываясь с рецепторамигонадолиберина в гонадотрофах аденогипофиза, обеспечивают выраженноеугнетение секреции гонадотропинов, что способствует наступлениювременной фармакологической менопаузы и приводит к значительномууменьшению размеров матки у больных с миомой (О.Ф.Серова, Л.И.Титченко,1999).
Однако при использованииа-ГнРГ может возникать ряд побочных реакций: снижение либидо,лабильность, депрессии, приливы, незначительная деминерализациякостей.
Прогестерон-терапия с назначением натуральных или синтетическихпрепаратов используется при лечении миомы матки.
Многоцентровоеисследование в течение 7 лет, проведенное I.Sivin и J.Stern (1994),показало значительное уменьшение частоты миомы матки у женщин,использующих ЛНГ-ВМС, по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшениевеличины миомы матки после 6–8 мес использования ЛНГ-ВМС отмеченов работах других авторов (A.Singer, A.Ikomi, 1994).
Хотя точные механизмыэтого процесса неясны, можно согласиться с мнением F.Pekonen исоавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию ИПФР эндометрия.

ДисменореяИзвестно, что около 1/3 женщин страдают болезненными менструациями.Различают первичную и вторичную дисменорею. При первичной дисменорее,как правило, отсутствуют патологические изменения половых органов.При вторичной – наблюдаются различные гинекологические заболевания.Вторичная дисменорея является симптомом ряда заболеваний, чащевсего эндометриоза, аденомиоза, миомы матки и других органическихизменений в органах малого таза. Вторичная дисменорея чаще всеговозникает у женщин после 30 лет.
Основными средствамилечения первичной дисменореи являются пероральные контрацептивыи нестероидные противовоспалительные препараты. Первые уменьшаютобъем менструальных выделений за счет торможения пролиферацииэндометрия и подавления овуляции. В этих условиях секреция простагландиновэндометрием снижается. Использование комбинированных эстроген-гестаген-содержащихмонофазных контрацептивов (марвелон, фемоден, мерсилон и т.д.)и контрацептивов, содержащих только прогестаген (микролют, эксклютон,депо-провера, норплант, внутриматочная гормональная система "Мирена"и т.д.), приводит к снижению концентрации эстрогенов, а значити простагландинов, и исчезновению или снижению выраженности симптомовдисменореи (В.Н.Прилепская, Е.А.Межевитинова, 1999).
Уменьшение симптомовдисменореи при использовании ЛНГ-ВМС доказано в работах J.Barringtonи соавт. (1989) и I.Sivin и соавт. (1994). Они отмечают положительныйэффект у большинства пациенток, страдающих этим заболеванием.
Хорошие результатылечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили P.Vercelliniи соавт. (1999). Положительный эффект ЛНГ-ВМС они связали с атрофическимиизменениями в эндометрии и исчезновением очагов аденомиоза.
Лечению меноррагиина фоне аденомиоза посвятили свое исследование L.Fedele и соавт.(1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяснилипрямым влиянием ЛНГ на очаги аденомиоза (гипотрофия эктопическогоэндометрия).
Таким образом,анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-рилизинг-системаобладает лечебными свойствами при некоторых гинекологических заболеваниях(дисфункциональные маточные кровотечения, меноррагия, гиперпластическиепроцессы эндометрия, миома матки, дисменорея и др.). Побочныеэффекты гестагенов при использовании ЛНГ-ВМС минимальны. При использованииЛНГ-рилизинг-системы уменьшается вероятность развития опухолевыхпроцессов. ЛНГ-ВМС не оказывает неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистуюсистему, артериальное давление, параметры свертывания крови, углеводныйобмен, массу тела (I.Sivin, J.Stern, 1994). Однако, безусловно,в настоящее время речь может идти только о возможных лечебныхаспектах "Мирены", которые нуждаются в более масштабной научнойи клинической верификации.

Литература
1. Акабирова Ш.А. Гиперпластические процессы эндо- и миометрия в регионевысокой рождаемости. Автореф. дис. …канд. мед. наук, 1992.
2. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные основыгиперпластических изменений эндометрия женщин. Автореф. дис. …д-ра.мед. наук, 1991.
3. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные измененияэндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практ. гинек.1999- 1 (1): 20-5.
4. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея.Русск. мед. журн. 1999- 7 (3): 130-6.
5. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция, М., 1998- 215с.
6. Прилепская В.Н. Лечение больных с дисфункциональнымиматочными кровотечениями норстероидами. Дис. …канд. мед. наук,1981.
7. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., ТагиеваА.В. Гормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена". Гинекология1999- 1 (1): 26-9.
8. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Новые лекарственныепрепараты в лечении больных с миомой матки. Гинекология 1999-1(1): 29-30.
9. Andersson K., Rybo G. Levonorgestrel – releasingintrauterine device in the tretment of menorrhagia. Brit J ObstetGynaec. 1990- 97: 690-4.
10. Apgar B. Dysmenorhea and dysfunctional uterinebleeding. Prim Care 1997- 24 (1): 161-78.
11. Backman T., Huhtala S., Blom T. et al. Lengthof use and symptoms associated with premature removal of the levonorgestrelintrauterine system: a nation-wide study of 17 360 users. BritJ Obstet Gynaec. 2000- 3 (107): 335-9.
12. Barrington J., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrelintrauterine system in the management of menorrhagia. Brit J ObstetGynaec. 1997- 104 (50: 614-6.
13. Bergqvist A., Rybo C. Treatment of menorrhagiawith intrauterine release of progesterone. Brit J Obstet Gynaec.1983- 90: 255-8.
14. Coleman M., Cowan L., Farquhar C. The levonorgestrel-releasingintrauterine device: a wider role than contraception. Aust ObstetGynaec. 1997- 37 (20: 195-201.
15. Coulter A., Bradlow J., Agass M. et al.Outcomes of referrals to gynaecology outpatient clinic for menstrualproblems: an audit of general practice. Brit J Obstet Gynaec.1991- 98: 789-96.
16. Critchley H., Wang H., Jones R. et al. Morphologicaland functional of endometrial decidualization following long-termintrauterine levonorgestrel delivery. Hum Reprod 1998- 13 (50:1218-24.
17. Critchley H., Wang H., Kelly R. et al. progesterinreceptor isoforms and prostaglandin degydrogenase in the endometriumof women using a lovonorgestrel-releasing intrauterine system.Hum Reprod 1998- 13 (5): 1210-7.
18. Crosignani P., Vercellini P., Mosconi P.et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus Hysteroscopicendometrial resection in the treatment of dysfunctional uterinebleeding. Obstet Gynaec. 1997- 90: 257-63.
19. Faundes A., Alvarez F., Brache V., TejadaA. The role of the levonorgestrel intrauterine device in the preventionand treatment of iron deficiency regulation. Int J Gynaec. Obstet1988- 26: 429-33.
20. Fedele L., Bianchi S., Raffaelli R. et al.Treatment of adenomyossis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasingintrauterine device. Fertil Steril 1997- 68 (30: 426-9.
21. Garcoa E., Borechard P., Brux J. et al.Use of immunocytochemistry of progesterone and oestrogen receptorsfor endometrial dating. J Clin Endocr Metab 1988- 67: 80-7.
22. Gu Z., Zhu P., Luo H. et al. A morphometricstudy on the endometrial activity of women before and after oneyear with LNG-IUD in situ. Contraception 1995- 52: 57-61.
23. Hurk P., O`Brien S. Non-contraceptive useof the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Obstet Gynaec.1999- 1 (1): 13-9.
24. Irvine G., Campbell-Brown M., Lumsden M.et al. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterinesystem and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia.Brit J Obstet Gynaec. 1998- 105 (6): 592-8.
25. Lahteenmaki P., Haukkamaa M., Puolakka J.et al. Open randomised study of use of levonorgestrel-releasingintrauterine system as alternative to hysterectomy. BMJ 1998-316 (11, 4): 1122-6.
26. Luukkainen T., Allonen H., Hauddamaa M.et al. Five years experience with levonorgestrel-releasing devices.Contraception 1986- 3 (33): 139-48.
27. Luukkainen T., Lahteenmaki P., ToivonenJ. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices. Ann Med 1990-22: 85-90.
28. Luukkainen T. Levonorgestrel-releasing intrauterinedevices. Ann IVY Acad Sci 1991- 626: 43-9.
29. Luukkainen T., Toivonen J. Levonorgestrel-releasingintrauterine devices as a method of contraception with therapeuticproperties. Contraception 1995- 52: 269-76.
30. Martinez-Manauton J., Maqueo M., Aznar R.et al. Endomertial morphology in women exposed to uterine systemsreleasing progesteron. Amer J Obstet Gynaec. 1975- 121 (1): 175.
31. Milsom J., Andersson K., Andersch B., RyboG. A comparison of flurbiprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasingintrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathicmenorragia. Amer J Obstet Gynaec 1991- 164 879-83.
32. Nasri M., Coast G. Correlation of ultrasoundfindings` and endometrial histopathology in postmenopausal women.Br J Obstet Gynaec 1989- 96: 1333-8.
33. Newton J., Harper M., Chan K. Immediatepost-placental insertion of intrauterine contraceptive devices.Lancet 1977- 2: 272.
34. Nilsson C, Lahteenmaki P., Luukkainen T.Patterns of ovulation and bleeding with a low levonorgestrel-releasingintrauterine device. Contraception 1980- 21: 155-64.
35. Nilsson C., Haukkamaa M., Vierola H., LuukkainenT. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasingIUD. Clon Endocr 1982- 17: 529-36.
36. Nilsson C., Pertti L., Lahteenmaki A. etal. Ovarian function in amenorrheic and menstruating users ofa levonorgestrel-releasing device. Fertil Steril 1984- 41: 52-5.
37. Nilsson C., Lahteenmaki A., Luukkainen T.et al. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over fiveyears. Fertil Steril 1986- 45: 805-7.
38. Pakarinen P., Lahteenmaki P., Lehtonen E.,Reima I. The ultrastructure of human endometrium is altered byadministration of intrauterine levonorgestrel. Hum Reprod 1998-13 (7): 1846-53.
39. Pekonen F., Nyman R., Lahteenmaki P. et al. Intrauterine progestininduces continuons insulin-like growth factor-binding protein-1production in the human endometriun. Clin Еndocr Metab 1992- 75:660-4.
40. Perino A., Quartararo P., Catinella E. etal. treatment of endometrial hyperplasis with levonorgestrel-releasingintrauterine devices. Acta Fertil Etur 1987- 18 (2): 137-40.
41. Pharris B. Clinical experience with intrauterineprogesterone coutraceptive system. J Reprod Med 1978- 20: 155.
42. Puolakka J., Nilsson C., Haukkamaa M. etal. Conservative treatment of excessive uterine bleeding and dysmenorrhoeawith levonorgestrel intrauterine system as an slternative to hysterectomy.Acta Obstet Gynec Scand 1996- 75: 82.
43. Rutanen E. Insulin-like growth factor bindingprotein-1. Semin Reprod Endocr 1992- 10: 154-63.
44. Rutanen E., Salmi A., Nyman T. MRNA expressionof imsulin-like growth factor-1 (IGF-1) is suppressed and thoseof IGF-2 and IGF-binding protein-1 are constantly expressed inthe endometrium during use of an intrauterine levonorgestrel system.Mol Hum Reprod 1997- 3 (9): 749-54.
45. Rutanen E. Endometrial response to intrauterinerelease of levonorgestrel. Gynaec forum 1998- 3 (3): 11-13.
46. Rybo G. Treatment of menorrhagia using intrauterineadministration of levonorgestrel. Gynaec Forum 1998- 3 (3): 20-2.
47. Searselli G., Tantini C., ColafranceschiM. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine devices and precancerouslesious of the endometrium. Eur J Gynaec Oncol 1988- 9 (4): 284-6.
48. Scholten P., Christianens G., Haspels A.Treatment of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel.The levonorgestrel- IUD: clinical performance and impact on menstruatoin(thesis) Utrecht: University Hospital 1989- 71-84.
49. Silverberg S., Haukkamaa M., Arkon et al.Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel-releasingdevices. Int J Gynaec Pathol 1986- 5 (3): 235-41.
50. Singer A., Ikomi A. Successful treatmentof fibroid using an intrauterine progesterone device (abstract).Int J Gynaec Obstet 1994- 46: 55.
51. Sivin I., Stern J., Continho E. et al. Prolongedintrauterine contraception: a seven years randomized study oflevonorgestrel 20 mcg/day and copper T380 Ag IUDs. Contraception1991- 44: 473-80.
52. Sivin I., Stern J. Health during prolongeduse of levonorgestrel 20 mcg/day and copper T380 Ag intrauterinecontraceptive devices: a multicenter study. Fertil Steril 1994-61: 70-7.
53. Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. etal. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessedby expression of insulin-like growth factor-binding protein-1in the endometrium. Fertil Steril 1996- 65 (4): 776-82.
54. Sullivan W., Smith D., Beito T. et al. Hormone-dependentprocessing of the avian progesterone receptor. J Cell Biochem1988- 36: 103-19.
55. Vercellini P., Aimi G., Panazza S. et al.A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatmentof dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study FertilSteril 1999- 72 (3): 505-8.
56. Wagman H. Postmenopausal bleeding Bailliere`sClin Obstet Gynaec 1988- 2: 2.
57. Weiner E., Victor A., Johansson S. Plasmalevels of d-norgestrel after oral administration. Contraception1976- 14: 563-70.
58. Zhu P., Hougzhi L., Ruhua X. et al. Theeffect of intrauterine devices, the stainless steel ring, thecopper T220, and releasing levonorgestrel, on the bleeding profileand the morphological structure of the human endometrium - a comparativeasudy of three IUDs. Contraception 1989- 40: 425-38.
59. Zhu P., Liu X., Luo H. et al. The effectof levonorgestrel-releasing devices (20 mcg/day) on the morphologicalstructure of human endometrium: a study of the endometrial factorVIII activity in the women befor and after insertionof LNG-IUD-20by digital image analyses Contraception 1995- 52: 63