Акушерство и гинекология-

За последние десятилетия в процессе развития внутриматочной контрацепцииразработаны принципиально новые средства. Одним из них являетсягормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена".

Первоначально внутриматочное выделение гормонов было предложенос целью снизить риск экспульсии внутриматочных спиралей (ВМС)за счет релаксирующего действия гормона на мышцу матки. Однакона практике это не подтвердилось, так как частота экспульсии ВМС,содержащей прогестерон, не отличается от обычных внутриматочныхсредств [1]. Впервые гормоновыделяющая ВМС появилась в 1976 г.в США. Опыт использования данной системы показал, что прогестерон,вводимый внутриматочно, уменьшает менструальную кровопотерю [2].

Разработка новых подобных средств ведется и в настоящее время:в частности, в Финляндии, в Университете Хельсинки на ранней стадииразработки находится внутрицервикальное гормональное контрацептивноесредство. Оно также содержит левоноргестрел, но в значительноменьших дозах, чем "Мирена". По мнению создателей, то, что новыйконтрацептив будет вводиться в цервикальный канал, а не в полостьматки, упростит его применение.

Устройство и механизм действия

Внутриматочная система "Мирена" представляет собой Т-образныйстержень с силастиковым контейнером, содержащим 52 мкг левоноргестрела.Корпус контейнера с гормоном покрыт полидиметилсилоксановой мембраной,которая регулирует выделение левоноргестрела в полость матки,поддерживая его на уровне 20 мкг в сутки (через 5 лет - 14 мкг).Общая длина контрацептива 32 мм. Он импрегнирован сульфатом бариядля рентгенодиагностики, имеет срок годности 3 года с условиемхранения при комнатной температуре и с защитой от прямых солнечныхлучей и влаги. Рекомендуемая продолжительность использования "Мирены"- 5 лет, после чего она должна быть удалена или при необходимостизаменена новой в связи с ослаблением с течением времени ее контрацептивныхсвойств. В Китае было проведено исследование, в котором 14 женщинприменяли "Мирену" в течение 6 лет, причем сывороточные уровнилевоноргестрела все еще поддерживались на средних значениях, малоотличаясь от уровней гормона в первые 2 года применения [3].

Левоноргестрел выбрали в качестве гормонального компонента для"Мирены" по следующим причинам: во-первых, данный гормон применяетсяболее 20 лет в составе оральных контрацептивов и зарекомендовалсебя как безопасное средство- во-вторых, левоноргестрел - одиниз наиболее сильных прогестинов, и выделение 20 мг гормона в суткиобеспечивает надежный контрацептивный эффект.

Выделяемый внутриматочно гормон попадает в органы-мишени, нодоза его настолько мала, что возможность системных побочных действийминимальна. Для сравнения можно отметить, что эта доза составляет2/3 и даже менее от суточной дозы левоноргестрела при приеме мини-пили(30 мкг в сутки) или при использовании норпланта (30 - 60 мкгв сутки) [4]. При мониторировании концентраций левоноргестрелав плазме крови показано, что уровни гормона выравнивались черезнесколько недель после введения "Мирены" и поддерживались довольностабильных значениях в течение всего дальнейшего периода использованияконтрацептива [5].

Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара, попадает в полостьматки, откуда через сеть капилляров в базальном слое эндометриямигрирует в системный кровоток. Уже через 15 мин после введения"Мирены" левоноргестрел можно определить в плазме крови. Максимальныеуровни гормона достигаются через несколько часов. В плазме левоноргестрелглавным образом связывается с белком, связывающим половые стероиды.Именно этому процессу придается большое значение при объясненииметаболизма левоноргестрела [6].

Повышенные уровни глобулина, связывающего половые стероиды, илевоноргестрела обнаружены у женщин с ановуляторными циклами,что может служить объяснением подавления функции яичников у этойгруппы больных. Локальное выделение левоноргестрела обеспечиваетего высокие концентрации в эндометрии. Уровни гормона в миометриии маточных трубах очень низкие и не зависят от продолжительностииспользования "Мирены". Имеются данные о том, что на фоне применения"Мирены" выделяется протеин, связывающий инсулиноподобный факторроста-1, за счет чего ингибируется влияние последнего на ростэндометрия [7].

Эффекты системы

Контрацептивный эффект "Мирены" основан на комбинированном действииследующих факторов: предотвращение пролиферации эндометрия и сгущениецервикальной слизи, за счет чего замедляется прохождение спермычерез цервикальный канал [8]. Кроме того, "Мирена", возможно,вызывает реакцию на инородное тело, подобную реакции на введениемедьсодержащей ВМС, что предотвращает имплантацию оплодотвореннойяйцеклетки. Влияние "Мирены" на функцию яичников и гипоталамо-гипофизарнойсистемы незначительно и слабо сказывается на механизме ее контрацептивногодействия. Однако результаты многоцентровых исследований в Европе[9]и в Китае [10] показали, что у некоторых женщин, применявших"Мирену", наблюдается ановуляция.

На фоне "Мирены" железы эндометрия становятся атрофичными, эпителиальныеклетки неактивными, в строме происходит децидуальная реакция [10].Эндометрий теряет чувствительность к эстрадиолу яичников. Сосудистыеизменения в эндометрии заключаются в утолщении стенки артерий,уменьшении числа спиральных артериол и тромбозе капилляров [10].Кроме того, в эндометрии отмечается асептическая воспалительнаяреакция, которая характеризуется повышенным количеством нейтрофилов,лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Перечисленныеизменения эндометрия отмечаются в течение трех циклов после введения"Мирены" и в дальнейшем остаются стабильными, а после удалениявозвращаются к норме.

"Мирена" является высокоэффективным, длительно действующим, безопасными обратимым методом контрацепции. По контрацептивной эффективности"Мирена" сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличиеот последней контрацептивный эффект "Мирены" полностью обратим.После удаления "Мирены" в течение 12 мес частота наступления беременностейсоставляет 79,1 - 96,4% [11].

Клинические исследования

Результаты сравнительно исследования "Мирены" и медьсодержащейBMC Nova-T показали, что эффективность "Мирены" выше, чем у медьсодержащихВМС (индекс Перля составляет 0,1 и 1,6 соответственно) [12].

Клинические исследования "Мирены" охватывают более 10 000 женщин-лет.По их результатам частота наступления беременности в первый годиспользования "Мирены" составляет 0 - 0,2%, а общая частота за5 лет - 0,5 - 1,1%. Индекс Перля при использовании "Мирены" втечение 7 лет составил 0,14 (12 000 женщин-лет) [13]. Таким образом,применение "Мирены" на сегодняшний день является одним из весьмаэффективных методов контрацепции.

После введения "Мирены" в течение 2 - 3 мес у женщин отмечаютсяпериодически повторяющиеся нерегулярные кровянистые выделенияиз половых путей. Однако в течением времени выделения уменьшаются,а у части женщин возникает аменорея. Это происходит за счет сильногопрогестагенного влияния левоноргестрела на эндометрий, которыйстановится атрофичным. У некоторых женщин аменорея наступает втечение первых месяцев использования "Мирены", к концу первогогода аменорея или скудные менструальноподобные выделения отмечаютсяпримерно у 20% пациенток [3, 9]. К концу 5-го года использования"Мирены", по данным некоторых авторов, аменорея выявляется у 50%женщин [3, 9]. Указанные нарушения ритма кровотечений - наиболеечастые побочные проявления, из-за которых некоторые женщины прекращаютиспользовать "Мирену". Врач перед тем, как ввести "Мирену", долженобъяснить пациентке, что изменения менструального цикла обратимы,после удаления спирали регулярность цикла восстанавливается, иэто не представляет опасности для ее здоровья.

"Мирена" сочетает в себе свойства как гормонального, таки внутриматочного контрацептивного средства, что определяетспектр ее побочных действий. Доза левоноргестрела мала (всего20 мкг), и лишь в первые несколько месяцев женщины могут отмечатьте или иные побочные явления, которые, как правило, выражены незначительно.В первую очередь это - нагрубание молочных желез, появление акне,головные боли, изменения настроения, депрессия. По нашим данным,побочные реакции встречаются у 10% женщин, преимущественно в течениепервых 2 мес после введения ВМС.

"Мажущие" кровянистые выделения и олиго-аменорея также относятсяк побочным проявлениям, связанным с действием левоноргестрелана эндометрий. В течение первого месяца продолжительность "мажущихвыделений" составляет 8 - 9 дней, через 6 мес - от 1 до 4 днейв месяц, а затем они прекращаются. У части женщин (10%) можетвозникать олиго-аменорея, которая является обратимой, т.е. послеудаления спирали продолжительность и интенсивность менструальногоцикла становится прежней.

Результаты клинических исследований, продолжавшихся более 5 лет,свидетельствуют о том, что использование "Мирены" не оказываетвлияния на систолическое или диастолическое давление и массу телаженщины. Не было выявлено изменений концентрации триглицеридов,общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, а также параметровсистемы коагуляции и активности печеночных ферментов у женщин,использовавших "Мирену" [9].

Применение "Мирены" дает более высокую степень защиты от внематочнойбеременности по сравнению с другими ВМС. В европейском многоцентровомисследовании, в ходе которого был проведен анализ 5615 женщин-летс использованием "Мирены" и 2776 женщин-лет с применением медьсодержащейBMC Nova-T, Andersson и соавт. (1994) [12] привели следующие данныепо частоте внематочной беременности: 0,2 на 100 женщин-лет для"Мирены" и 2,5 на 1000 женщин-лет для BMC Nova-T. Использование"Мирены" способствует уменьшению частоты воспалительных заболеванийорганов малого таза главным образом за счет повышения вязкостицервикальной слизи, что препятствует прохождению в полость маткине только сперматозоидов, но и патогенных микроорганизмов. Поданным J. Toivonen и соавт. [14], частота воспалительных заболеванийорганов малого таза и эндометрита на фоне "Мирены" ниже, чем прииспользовании медьсодержащих ВМС.

Поскольку в "Мирене" содержится левоноргестрел, метаболическиее можно сравнить с мини-пили, норплантом или инъекционными контрацептивами(депо-провера). Подсчитано, что выделение 20 мкг левоноргестрелав сутки создает уровни гормона в крови и органах-мишенях ниже,чем при использовании любого другого гестагенного метода контрацепции[4]. Эта доза составляет лишь две трети и даже меньше от суточнойдозы мини-пили (30 мкг в сутки) или норпланта (60 мкг в сутки)[4]. Поэтому некоторые системные гормональные влияния при использовании"Мирены" выражены слабо, а иногда и совсем отсутствуют.

Изначально "Мирена" была разработана только как метод контрацепции.Однако результаты многих клинических испытаний показали, что даннаясистема обладает целым рядом лечебных свойств. В основномэти лечебные эффекты обусловлены специфическим влиянием левоноргестрелана эндометрий.

Имеются данные об успешных результатах лечения гиперполименореи[15-17] и использовании "Мирены" для защиты эндометрия при проведениизаместительной гормональной терапии эстрогенами у женщин в перименопаузе[18].

У женщин с обильными и длительными менструациями нередко возникаетжелезодефицитная анемия, а уменьшение объема и длительности менструальнойкровопотери на фоне "Мирены" приводит к увеличению уровня гемоглобинав крови и общих запасов железа в организме у женщин с анемией[19]. Это подтверждается данными K. Andersson и G. Rybo [15],которые в своих исследованиях показали, что после 3 мес использования"Мирены" происходит уменьшение объема кровопотери на 86%, а через1 год - на 97%. При этом средняя концентрация гемоглобина у женщинс гиперполименореей повысилась до 11 г/л через год после введенияВМС, а средняя концентрация ферритина в сыворотке до 13,5 мкг/л.

В исследовании J. Barrington [16] ВМС "Мирена" назначали женщинамс идиопатической гиперполименореей и альгоменореей, которым доэтого врачи рекомендовали только хирургическое лечение в видегистерэктомии. Результаты этого исследовании показали, что через9 мес от проведения хирургического лечения отказались 82% женщинв связи с полным исчезновением гиперполименореи, кроме того, 80%женщин отметили значительное уменьшение симптомов альгоменореи,а у 56% пациенток исчезли симптомы предменструального синдрома.

Существуют клинические данные о том, что на фоне "Мирены" значительноуменьшается выраженность симптомов предменструального синдрома[20].

В многоцентровом исследовании было продемонстрировано, что нафоне использования "Мирены" происходит значительное уменьшениечастоты заболевания миомой матки. У женщин же с миомой матки ееразмеры через 6 - 18 мес использования "Мирены" уменьшались [21].

Одной из перспектив для использования "Мирены" является ее применениедля защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапииэстрогенами [18]. В этих случаях главным преимуществом этого средстваявляется отсутствие менструальной реакции и системных побочныхявлений.

Другой перспективной возможностью для применения "Мирены" являетсяее использование в комбинации с тамоксифеном при лечении ракамолочной железы [22]. В настоящее время тамоксифен довольно широкоиспользуется гинекологами и онкологами. Однако известно, что,являясь частичным агонистом эстрогенов, этот препарат может способствоватьповышению риска возникновения гиперплазии эндометрия. В этой связинекоторые ученые полагают, что использование "Мирены" целесообразноу пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы.

Таким образом, ВМС "Мирена" является новым, перспективнымметодом контрацепции и особенно показана женщинам с обильнымии болезненными менструациями- пациенткам, имевшим побочные реакциина комбинированные гормональные препараты, содержащие эстроген,женщинам, страдающим дисменореей.

"Мирена" не рекомендуется как метод контрацепции первого выборамолодым нерожавшим женщинам, а также во время периода лактации.

Противопоказаниями к применению "Мирены" являются:

беременность или подозрение на нее;
острые хронические воспалительные заболевания половых органовили обострения;
злокачественные опухоли матки или шейки матки;
маточные кровотечения из половых путей неустановленной этиологии;
аномалии развития матки, мешающие введению спирали;
острый гепатит;
острый тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения.

Техника введения "Мирены" несколько отличаетсяот техники введения обычных ВМС. Врачу необходимо обратить вниманиена то, что "Мирена" несколько больше в диаметре из-за наличиярезервуара с гормоном, поэтому иногда требуются несколько большеерасширение цервикального канала и локальная анестезия. "Мирену"можно вводить женщине в любое время менструального цикла (приусловии, что беременность исключена), а также непосредственнопосле аборта, произведенного в I триместре беременности при отсутствииинфицирования. После родов "Мирену" рекомендуют вводить не ранеечем через 6 нед.

Большое значение для повышения приемлемости спирали имеет консультированиепациенток. Женщину необходимо предупредить о том, что в течениепервых 2 мес возможно появление безболезненных нерегулярных мажущихкровянистых выделений из половых путей, которые в дальнейшем будутукорачиваться и уменьшаться в объеме, а затем совсем прекратятся.Следует объяснить пациентке, что временное прекращение менструацийне связано с нарушением функции яичников. Безусловно, важна информацияо высокой эффективности и надежности данного метода контрацепции.Пациентке следует объяснить, что "Мирена" является обратимым методомконтрацепции, и ее использование не оказывает влияния на течениепоследующих беременностей.

Обследование женщины перед введением ВМС "Мирена" включает: общеклиническое(общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, бактериоскопиюотделяемого из влагалища, УЗИ гениталий. Через 1 мес после введения"Мирены" необходимо провести первый контрольный осмотр женщины.Второй осмотр - через 3 мес, в дальнейшем достаточно ежегодногоосмотра.

Если в течение 6 нед после последней менструации у пациенткине было менструального кровотечения, то следует исключить возможностьбеременности (определение bХГ в моче или в крови) или экспульсии"Мирены", хотя и то, и другое встречается крайне редко.

Таким образом, внутриматочная гормональная рилизинг-системаявляется одним из новых, высокоэффективных методов контрацепции.Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться всоответствии с показаниями и противопоказаниями, и как метод контрацепции- индивидуально и конкретно для каждой пациентки с учетом ее возраста,сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы идругих особенностей женского организма.

Литература:

Speroff L., Darney PhD. A Clinical Gyde for Contraception,Williams and Wilkins, New York, USA, 1996, p. 199.
Newton J., Szoutagh F., Lebech P., Rowe A. A collaborativestudy of progesterone intrauterine device (Progestacert), FertilSteril 1979- 19:575-89.
Xiao B., Zeng T., Shanchun W., Sun H., Xaio N. Effect of levonorgestrel-releasingintrauterine device on hormonal profile and menstrual patternafter long-term use, Contraception 1995- 51: 359-65.
Ji G., Shu-li W., Shang-chun W., Bo-ling, et al. Comparsionof the clinical perfomance, contraceptive efficacy and acceptabilityof levonorgestrel-releasing IUD and Norplant-2 implants in China.Contraseption 1990- 41(5): 485-94.
Nilsson CG., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissueconcentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasingIUD. Clin Endocrinol 1982- 17:529.
Bilian X., Liying Z., Mengchun J., Luukkainen T., AllonenH. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel-releasingintrauterine device, Contraception 1990- 41:353.
Rutanen E-M. IGF in endometrial function. Gynecol Endocrinol1998- 12:2.
Ortiz ME., Croxatto HB. The mode of action of IUDs. Contraception1987- 36:37.
Sivin I., Stern J. International Committee for ContraceptionResearch, Health during prolonged use of levonorgestrel 20 g/dand the copper Tcu 380 Ag intrauterine contraceptive devices:a multicenter study, Fertil Steril 1994- 61:70.
Gu Zh., Zhu P., Luo H., Zhu Xi., Zhang Gu., Wu Sh. A morphometricStudy on the Endometrial Activity of Women Defore and AfterOne Year with LNG-IUD in Situ, Contraception 1995- 52:57-61.
Andersson K., Batar I., Rybo G. Return to fertility afterremoval of levonorgestrel intrauterine device and Nova T., Contraception1992- 46:575-84.
Andersson K., Odlind V., Rybo G. Levonorgestrel-releasingand copper-releasing (Nova T) IUDs durinf fine years of use.A randomised comparative trial, Contraception 1994- 49:56-72.
Sivin I., Stern J., Coutinho E., Mattos CER, El Mahgoub S.,Diaz S., Pavez M., Alvarez F., Brache V., Thevinin F., DiazJ., Faundes A., Diaz MM, McCarthy T., Mishell DR Jr., ShoupeD., Prolonged intrauterine contraception: A seven year randomizedstudy of the levonordestrel 20 mcg/day (Lng 20) and the copperT380Ag IUDs, Contraception 1991- 44:473.
Toivonen J., Luukkanen T., Allonen H. Protective effect ofintrauterine release of levonorgestrel on pelvic infections:three years comparative experience of levonorgestrel with copper-releasingintrauterine devices, Obstet Gynecol 1991- 77:261.
Andersson K., Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterinedevice in the treatment of menorrhagis, Brit J. of Obstet Gynecol1990- 97:697.
Barrington JW., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterinesystem in the management of menorrhagia, Brit J. of Obstet andGynecol 1997- 104:614-6.
Bounds W., Robinson G., Kubba A., Guillebaud J. Clinical Experiencewith a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device(LNG-IUD) as a contraceptive and in the treatment of menorrhagia,Brit J. Fam Plan 1993- 19:193-4.
Andersson K., Mattsson L-A., Rybo G., Stadberg E. IntrauterineRelease of Levonorgestrel - A New Way of Adding Progestogenin Hormone Replacement Therapy, Obstet Gynecol 1992- 79:963-7.
Faundes A., Alvares F., Brache V., Tejada AS. The role ofthe levonorgestrel IUD in the prevention and treatment of irondeficienct anemia during fertility regulation, Int. J. GynecolObstet 1988- 26:429-33.
Scholten PC., Schagen van Leeuwen JH., Christiaens GCML.,Haspels AA. Perimenstrual symptoms with levonorgestrel Nova-Tand Multiload Cu250 intrauterine devices. In: Scholten P.C.,ed. The levonorgestrel IUD. Clinical perfomance and impact onmenstruation. Thesis for PhD University of Utrecht, The Netherlands,1989.
Singer A., Iiomi A. Successful treatment of fibroids usingan intrauterine progesterone device (abstract 14th World Congressof Gynecology and Obstetrics (FIGO), Montreal, Canada, 1994.
Neyen P., De Muylder X., Van Belle Y., Campo R., VanderickG. Tamoxifen and the uterus, BMJ 1994- 309:1313-4.